今天来学习一篇6月Nature新发表的一篇关于癌症治疗性抗体的超全综述。
癌症治疗的最大挑战是在对正常细胞损害最小的情况下根除癌细胞。为了应对这一挑战，已经开发出靶向治疗，与传统癌症治疗相比，疗效显著提高。抗体是靶向治疗药物家族的重要成员，因为它们对目标抗原具有非常高的特异性。早期的抗体被开发出来直接对抗癌细胞上的靶点。随着Linker研究增多，可将细胞毒性有效载荷引导到癌细胞，抗体药物偶联物(ADC)得到了很大发展。
随着对T细胞生物学理解的提高，针对免疫检查点抑制的抗体产生了，这种抗体通过激活T细胞间接杀死癌细胞。双特异性抗体可重新引导病人的T细胞杀死癌细胞。
这篇综述总结了针对癌细胞的治疗性抗体的不同方法，讨论了它们的作用机制、靶向性的结构基础、临床应用和正在进行的提高疗效和降低毒性的研究。
主要内容
1、抗体组成
抗体的类型：
人鼠嵌合抗体：将小鼠抗体的可变区与人类抗体的恒定区结合，减少了人体免疫反应。
人源化抗体：通过将小鼠抗体的互补决定区（CDRs）移植到人类抗体框架中，进一步减少免疫反应。
全人源抗体：通过噬菌体展示或转基因小鼠技术生成，几乎不引起免疫反应
2、FDA和EMA已批准或即将批准的单特异性抗体
通过直接细胞毒性(受体阻断、ADCC、ADCP和CDC)杀死癌细胞
T细胞活化(免疫检查点抑制)杀伤肿瘤
3、多种抗体Format
单克隆抗体
双特异性抗体
药物偶联、毒素偶联或放射性同位素偶联抗体
4、作用机制
直接细胞毒性：通过阻断生长因子受体或激活免疫效应细胞（如ADCC和CDC）来杀死癌细胞。
免疫检查点抑制：通过阻断如PD1/PDL1这样的免疫抑制通路，重新激活T细胞杀伤癌细胞。
双特异性抗体：设计成同时结合T细胞和癌细胞，重新定向T细胞杀死癌细胞。
抗体药物偶联物(ADC)、免疫毒素和放射性同位素偶联抗体携带有毒有效载荷，增强了抗体杀死癌细胞的能力。
5、抗体-抗原相互作用的结构基础
6、使用免疫检查点抑制剂或双特异性抗体重新激活或重新定向的T细胞对癌细胞的治疗效果
7、FDA和EMA已批准或即将批准的双特异性抗体(12种)
8、双特异性抗体和抗体药物偶联物的发展Timeline
9、已获FDA和EMA批准或接近批准的抗体药物偶联物（13种ADC药物）
10、常见实体癌和血液学癌的抗体靶点
小结
尽管抗体治疗在癌症治疗中取得了显著进展，但仍面临挑战，如发现新靶点、提高抗体的组织穿透能力、减少免疫相关不良事件等。
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参考文献：Paul S, Konig MF, Pardoll DM, et al. Cancer therapy with antibodies. Nat Rev Cancer. 2024;24(6):399-426. doi:10.1038/s41568-024-00690-x.
