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“多个帮手多条路”，这句话在免疫治疗时代绝对适用，调动或是操控更多类别的免疫细胞，让它们正向助力免疫应答而非帮倒忙，类似的探索每天都在向前推进。但相比那些耳熟能详的免疫细胞，激活另外一些细胞的“秘钥”暂时还笼罩在神秘之中，比如说一般在组织驻留，但也有参与抗肿瘤免疫应答潜力的1型固有淋巴细胞（ILC1s）[1]。
而近日，中国科学技术大学周荣斌、江维、王夏琼领衔团队在Nature Immunology期刊发表的研究成果，就揭示了激活ILC1s加入抗癌战线的关键点：ILC1s特异性高表达的G蛋白偶联受体34（GPR34）具有代谢免疫检查点功能，精准抑制GPR34与溶血磷脂酰丝氨酸（LysoPS）结合并发挥作用，就可启动ILC1s的抗肿瘤活性，以此开发新的免疫疗法[2]。
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既往学界常常把ILC1s和经典NK细胞（cNK）归为1组（Group 1 innate lymphoid cells），但相比NK细胞，ILC1s吸引到的关注实在不算多，甚至有研究认为它们可能帮助癌细胞实现免疫逃逸[3]，所以要想利用ILC1s，首先得把它们是敌是友和关键的调控机制搞清楚才行，中国科大研究团队就首先对肝、肺和结肠固有层等部位的ILC1s进行了单细胞RNA测序。
测序结果表明，GPR34仅在ILC1s存在特异性的高表达，来自相同组织的cNK细胞就不会表达GPR34，且在正常组织和肿瘤微环境中都是如此；而敲除肿瘤微环境内ILC1s的Gpr34，可有效延缓肿瘤生长，同时ILC1s的增殖能力和干扰素-γ等细胞毒性相关分子表达也有所上调，意味着GPR34称得上是ILC1s独有的免疫检查点。
GPR34是ILC1s特异性表达的免疫检查点
接下来，研究者们就开始阐明GPR34限制ILC1s参与抗癌的具体机制了，首先被怀疑的对象就是能与它结合的LysoPS：对肿瘤间质液（TIF）的分析显示，肿瘤微环境中存在LysoPS浓度的明显升高，且按相同浓度配置时，LysoPS就可有效抑制经白介素12/15/18激活的ILC1s，具体是经由结合GPR34并激活下游的cAMP-PKA-CREB通路实现的。
LysoPS的来源也不出所料，癌细胞内存在其相应合成酶ABHD16A的表达，将编码基因敲除就能消除GPR34和LysoPS的促癌作用，由于LysoPS属于癌细胞代谢产生的脂质物质，GPR34也可以被视为“代谢免疫检查点”。为尝试更易转化的治疗干预策略，研究者们还找到了一种在研GPR34拮抗剂，它在实验中与敲除Gpr34或Abhd16a效果相似。
鉴于ILC1s还普遍存在TIGIT这一免疫检查点的高表达，研究者们又证实了GPR34拮抗剂可与抗TIGIT单抗协同增效，在小鼠实验中有出色的抑癌作用，对于关键临床研究屡战屡败、已经到了悬崖边上的TIGIT抑制剂们来说，这或许是一条全新的“生路”。
使用GPR34拮抗剂即可有效改善ILC1s的抗肿瘤免疫应答
最后，研究者们分析了人类实体瘤中ILC1s的状态，发现肠癌、肝癌、头颈癌等肿瘤微环境中的ILC1s大多也会特异性高表达GPR34，但低表达GPR34的ILC1s则往往高表达细胞毒性功能相关标志物，与小鼠实验的发现相符；而LysoPS合成酶ABHD16A的表达水平，也与ILC1s的抗肿瘤活性和患者生存预后呈显著负相关性，说明GPR34是有临床意义的免疫治疗干预靶点，或许未来确实能看到基于它调动ILC1s抗癌的免疫疗法。
参考文献：
[1]Taggenbrock R L R E, van Gisbergen K P J M. ILC1: development, maturation, and transcriptional regulation[J]. European Journal of Immunology, 2023, 53(2): 2149435.
[2]Yan J, Zhang C, Xu Y, et al. GPR34 is a metabolic immune checkpoint for ILC1-mediated antitumor immunity[J]. Nature Immunology, 2024.
[3]Gao Y, Souza-Fonseca-Guimaraes F, Bald T, et al. Tumor immunoevasion by the conversion of effector NK cells into type 1 innate lymphoid cells[J]. Nature Immunology, 2017, 18(9): 1004-1015.
本文作者丨谭硕
