CAPRI2-GOIM研究是一项在意大利开展的多中心II期临床试验，旨在探索液体活检（ctDNA）全基因组检测在RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者中的应用价值。

研究共招募205例组织学基因检测RAS/BRAFV600E野生型mCRC患者，一线治疗接受FOLFIRI加西妥昔单抗治疗。治疗进展后，进行ctDNA液体活检，如果仍为RAS/BRAF野生型，则二线治疗继续使用抗EGFR单抗联合化疗。
研究结果显示，ctDNA液体活检与组织检测之间具有较高的一致性（图2）。共检测到1013个基因组变异，最常见的包括TP53（83%）、APC（79%）、SMAD4（12%）、ATM（12%）和MYC（10%）等。此外，还观察到185个基因拷贝数变异，其中22个与EGFR单抗耐药相关，例如FGFR1扩增、ERBB2扩增、MET扩增和PTEN缺失等。此外，ctDNA脱落水平和肿瘤转移部位数量相关（图3）。

ctDNA基因检测与组织NGS检测结果高度一致，所有致病突变的符合率达到61.4%。当ctDNA肿瘤分数≥10%时，符合率升高至72.7%；当ctDNA肿瘤分数<10%时，符合率降至41.5%（图4）。在识别抗EGFR单抗耐药基因突变方面，两种方法的总符合率为83%。ctDNA肿瘤分数≥10%时，符合率高达91.5%；ctDNA肿瘤分数<10%时，符合率为72.3%（图5）。

根据ESCAT量表进行的基因组改变分类显示，在基线时，205例经组织学确诊的RAS/BRAF野生型患者中，有109例（>50%）通过ctDNA检测发现了ESCAT I-III类的基因组改变，其中包括20例高肿瘤突变负荷（TMB-H）、1例BRAFV600E突变、1例KRASG12C突变和6例ERBB2基因扩增（图6）。

这项研究表明，基于液体活检的综合基因组分析（CGP）在mCRC中是可行的，ctDNA液体活检与组织基因组检测的一致性良好，可以更好地捕捉肿瘤异质性，为患者提供更全面的基因组信息。此外通过液体活检的CGP发现，近一半RAS/BRAFV600E野生型mCRC患者存在ESCAT I-III类基因组改变，这些基因突变可能对抗EGFR单抗的持续应用具有指导意义，具有潜在的临床价值。

DESTINY-CRC01研究显示，德曲妥珠单抗（T-DXd）6.4 mg/kg对HER2阳性mCRC癌患者有较好的抗肿瘤活性。DESTINY-CRC02研究进一步探索了两种剂量（5.4 mg/kg和6.4 mg/kg）T-DXd对HER2阳性mCRC患者的疗效（图7）。

本研究纳入的患者群体具有以下基线特征：约80%的患者HER2表达状态为免疫组化（IHC）3+，超过80%的患者为RAS野生型。既往治疗方面，5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量组的患者中位既往治疗线数分别为3线和4线，所有患者均接受过系统性化疗，约70%接受过抗EGFR单抗治疗，约20%接受过抗HER2治疗，近90%接受过抗VEGF治疗（图8）。

主要终点客观缓解率（ORR）显示，5.4 mg/kg剂量组的ORR达到37.8%，而6.4 mg/kg剂量组的ORR为27.5%。疾病控制率（DCR）方面，5.4 mg/kg剂量组为86.6%，6.4 mg/kg剂量组为85%，与2023年ASCO会议上公布的数据一致（图9）。

亚组分析显示，5.4 mg/kg剂量组中HER2 IHC 3+患者的ORR高达46.9%，显著优于HER2 IHC 2+患者（图10）。5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量组的中位无进展生存期（PFS）分别为5.8个月和5.5个月，中位总生存期（OS）分别为13.4个月和未达到（图11）。

在安全性方面，5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量组≥3级不良事件（AE）发生率分别为41%和49%，最常见≥3级AE包括中性粒细胞减少、贫血和恶心。5.4 mg/kg剂量组有1例患者出现治疗相关死亡（肝功能衰竭）（图12）。

本研究中，6.4 mg/kg剂量组的ORR为27.5%，低于DESTINY-CRC01研究中的45.3%。这可能是因为DESTINY-CRC01研究仅纳入了RAS野生型患者，而本研究纳入了RAS突变患者。本研究中 RAS 突变患者的ORR为32.4%，仍低于DESTINY-CRC01研究。此外，本研究6.4 mg/kg剂量组的患者ECOG评分为1分的比例高于DESTINY-CRC01研究（45% VS 30%）。

此外，本研究存在一些局限性，例如HER2 IHC 2+患者的样本量较小，以及主要分析时PFS和OS数据尚不成熟等。尽管存在这些局限性，本研究结果仍为T-DXd在HER2阳性mCRC患者中的应用提供了重要证据，尤其是5.4 mg/kg剂量组的疗效和安全性结果，可为后续III期临床试验提供参考。

为了探索替雷利珠单抗联合西妥昔单抗和伊立替康单抗治疗难治性、微卫星稳定型和RAS野生型mCRC患者的疗效，开展了一项单臂II期临床试验。该试验纳入的患者均为既往至少接受过两线治疗失败的RAS野生型mCRC患者，所有患者接受替雷利珠单抗联合西妥昔单抗和伊立替康治疗，主要研究终点为ORR（图13）。

共33名患者至少接受了一个周期的治疗，其中22名患者至少接受过三线治疗失败。其中79%的患者既往接受过抗VEGF治疗，88%的患者既往接受过抗EGFR单抗治疗，所有患者既往均接受过伊立替康治疗（图14）。

疗效评估方面，33名患者中，12名（36%）达到影像学部分缓解（PR），14名达到疾病稳定（SD），最终11名（33%）达到确认的PR，疾病控制（DCR）为79%（图15）。73%的患者观察到肿瘤缩小。达到确认PR的患者中位缓解持续时间为6.2个月，PFS为7.3个月，中位OS为17.4个月（图16）。

亚组分析结果显示，肝转移患者与无肝转移患者的ORR相当（38.5% vs 33.3%），但肝转移患者的PFS有缩短趋势（6.1个月 vs 8.6个月），但由于样本量较小，差异未达到统计学意义。无论是否存在肺转移，患者的中位PFS均无显著差异（有肺转移：6.8个月 vs 无肺转移：7.3个月）。然而，无肺转移患者的ORR显著高于有肺转移患者（57% vs 21.1%）（图17）。安全性方面，大部分治疗相关不良事件（AE）为1~2级。免疫治疗相关AE包括甲亢、甲减、皮炎和心肌炎，经激素治疗后均得到改善。

此外，研究还发现基线ctDNA水平较低的患者OS更长，治疗后ctDNA水平下降的患者OS高于ctDNA水平无变化或升高的患者。基线时存在RAS/BRAF突变的患者中位OS和PFS均显著缩短（图18）。蛋白质组学分析发现，无进展患者基线时免疫相关蛋白标志物水平升高，且与ctDNA水平呈负相关。基于血浆免疫蛋白组学建立了一个评分系统，发现蛋白评分高的患者生存概率更高（HR = 0.306）。

在本研究中，对于难治性RAS野生型转移性结直肠癌患者，替雷利珠单抗联合西妥昔单抗和伊立替康单抗治疗方案可取得33%的ORR，中位PFS为7.3个月，中位OS为17.4个月。基线ctDNA水平较低且免疫肿瘤蛋白水平较高的患者有望获得更好的疗效。

该研究比较了两种不同的治疗方案：标准治疗组采用短程放疗联合卡培他滨化疗（放化疗），随后进行TME手术，最后进行mFOLFOX6方案的术后辅助化疗；而新辅助化疗组则首先进行mFOLFIRINOX方案的术前新辅助化疗，再进行短程放化疗和TME手术，最后同样进行mFOLFOX6方案的术后辅助化疗。两种方案的主要区别在于是否在术前增加了mFOLFIRINOX方案的新辅助化疗（图19）。

研究结果显示，新辅助化疗组的5年DFS显著高于标准治疗组（73.1% vs 65.5%）。此外，新辅助化疗组的无转移生存率（MFS）和OS也均优于标准治疗组。两组的局部复发率相似，但新辅助化疗组的远处转移发生率更低（图20）。

研究结果表明，对于局部晚期直肠癌患者，术前采用mFOLFIRINOX方案进行新辅助化疗可以改善OS，并带来持续的DFS和MFS获益，且不影响局部控制率。因此，mFOLFIRINOX方案新辅助化疗是局部晚期直肠癌患者的良好治疗选择之一。

TORCH研究是一项前瞻性，多中心、随机II期临床研究，纳入临床II期（T3-4NOMO）或III期（T任何N1-2M0）的LARC患者（距肛门边缘<12cm）患者，1：1随机分配至巩固治疗组（A组）或诱导治疗组（B组）（图21）。

中位随访19个月后，A组和B组的CR率分别为56.5%和54.2%，均达到主要研究终点，且两组之间无显著差异。A组在新辅助治疗结束时的临床完全缓解率（cCR）更高（43.5% vs 35.6%）。此外，两组患者的主要病理缓解（MPR）率均较高，A组为67.5%，B组为76%（图22）。两组手术患者的病理缓解情况良好，A组和B组的MPR率分别为67.5%和70.6%。

该研究表明，在全程新辅助治疗中加入免疫治疗的iTNT模式，对局部晚期直肠癌患者（包括pMMR和MSS）具有可接受的毒性，并且能够使超过半数的患者达到CR。这为局部晚期直肠癌的治疗提供了新的思路和策略。未来，期待更大规模的III期临床试验能够进一步验证该结论，并为临床实践提供更充分的证据。   

转载自  良医汇-肿瘤医生APP