癌症是全球主要的健康问题，早期检测和干预对于提高患者生存率具有重大意义。然而，由于缺乏合适的模型和分析工具，了解早期癌症的生物学一直具有挑战性。
昨天，四川大学华西医院汪源通讯在《Nature reviews cancer》发表综述“Emerging strategies to investigate the biology of early cancer”，讨论了研究早期癌症生物学的新兴策略，包括临床样本的使用、原位小鼠模型、类器官和干细胞来源模型，以及精准早期癌症检测和预防方法的开发。
临床样本为研究早期癌症提供了宝贵的资源。对于某些癌症类型，可以对早期疾病阶段甚至癌前病变进行取样，从而识别恶性进展的候选驱动因素和风险因素。单细胞和空间组学分析已被用于表征临床样本中早期癌症发展的分子特征，揭示了癌症起始细胞的存在以及癌前细胞与微环境细胞的共同进化。人工智能模型也已被开发用于根据临床样本预测癌症进展，整合多模态数据以识别预测特征。然而，临床样本存在局限性，例如许多癌症类型的早期阶段样本稀缺，以及难以区分会进展的病变和不会进展的病变。
原位小鼠模型为研究早期癌症提供了若干优势。这些模型能够在不同时间点进行纵向取样，能够研究在天然器官微环境内的整个致癌过程，还便于进行谱系追踪和先进的成像技术，从而剖析谱系可塑性并追踪癌症起始细胞。原位小鼠模型包括基因工程小鼠模型（GEMMs）和致癌物诱导模型，可用于分析遗传和环境因素在癌症起始和早期进展中的作用。然而，这些模型也有局限性，例如建立和维持成本高且耗时，以及小鼠和人类在免疫系统、代谢和组织结构方面存在差异。
类器官和干细胞来源模型为研究早期癌症提供了一个独特的平台。类器官是自组织的三维组织或微型器官，能够重现实际器官的关键功能、结构和生物学复杂性。通过基因操作、致癌物暴露或致癌病毒感染，可以从类器官内的一部分细胞引发癌症。这些模型便于在类似于健康器官的环境中对癌症起始和早期进展进行体外观察。与动物模型相比，类器官和干细胞来源模型还具有一些优势，例如能够相对快速地建立且伦理问题较少，并且有可能使用患者来源的诱导多能干细胞重现个体患者的致癌过程。然而，类器官和干细胞来源模型也有局限性，例如并非所有器官都能成功建立类器官，以及类器官缺乏器官微环境中的关键细胞类型。
开发精准的早期癌症检测和预防方法对于改善患者预后至关重要。识别局部和全身性早期癌症生物标志物是一项关键挑战，因为癌前细胞可能表现出小分子信号和细微的形态变化。多组学方法可用于放大这些信号，并将癌症相关的免疫变化识别为生物标志物。靶向早期阶段的通路进行癌症预防也是一种有前景的策略，因为早期癌症细胞可能依赖更明确的驱动通路。然而，确定干预的时机和标准至关重要，特别是在对有癌症风险的“健康”患者应用预防性治疗方面。
总之，研究早期癌症生物学的新兴策略为理解癌症发展的早期阶段提供了新的机会。临床样本的使用、原位小鼠模型、类器官和干细胞来源模型以及精准早期癌症检测和预防方法的开发，为研究早期癌症提供了一种综合方法。然而，这些策略也有局限性，需要进一步研究以提高其准确性和适用性。未来的研究应侧重于在临床环境中验证这些模型的发现，并开发更有效的癌症预防和诊断策略。
https://doi.org/10.1038/s41568-024-00754-y
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