在胃癌治疗领域，PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂已经显著改善了患者的预后，但疗效仍有较大提升空间。多个PD-L1/TGF-β双抗药物的探索失利后，一项突破性研究在2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上以LBA口头报告形式重磅揭晓。这项III期临床研究探讨了创新型双功能融合蛋白SHR-1701联合化疗一线治疗HER2阴性胃/胃食管结合部腺癌（G/GEJA）患者的效果。作为首个且目前唯一在该类药物中取得阳性结果的双抗药物，SHR-1701通过同时靶向PD-L1和TGF-β通路，展现出显著生存获益和良好安全性。【肿瘤资讯】特邀该研究的Leading PI—北京大学肿瘤医院沈琳教授进行深度解读，剖析SHR-1701的创新机制、研究设计的独特之处，以及其在改变胃癌免疫治疗格局中的潜在作用。本次专访不仅揭示了SHR-1701的临床价值，更为双功能抗体在胃癌免疫治疗领域的未来探索和应用提供了重要启示。
特邀专家：沈琳教授
北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
北京学者、北京市突出贡献专家
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长
《肿瘤综合治疗电子杂志》主编
协同阻断关键免疫抑制通路PD-L1和TGF-β
SHR-1701引领胃癌治疗新方向
沈琳教授：SHR-1701能够在多个PD-L1/TGF-β双抗探索失败的背景下脱颖而出，成为首个且目前唯一在该类药物中取得阳性结果的双抗药物，这一成功源于多方面因素。
首先，SHR-1701的分子设计极具创新性。它是一种双功能融合蛋白，由靶向PD-L1的IgG4单克隆抗体与TGF-β受体II的胞外域融合而成。这种设计不仅能有效阻断PD-1/PD-L1通路，还能特异性地中和肿瘤微环境中的TGF-β，从而同时调控两个关键的免疫抑制通路。其次，SHR-1701的作用机制直接针对了胃癌治疗中的关键挑战。尽管免疫治疗的加入（PD-1/PD-L1抑制剂）已经革新了HER2阴性胃癌的一线标准治疗，但胃癌的疗效仍有待进一步提升，需要新型治疗策略。TGF-β介导的信号通路可促进肿瘤细胞的侵袭、迁移和转移。此外，TGF-β在形成免疫抑制性的肿瘤微环境中起着重要作用，这种微环境抑制T淋巴细胞的增殖，诱导初始T细胞分化为调节性T细胞（Tregs）并促进Tregs的扩增，减少自然杀伤细胞的产生，促进髓源性抑制细胞的分化和扩增，从而增强免疫抑制作用。SHR-1701通过同时靶向PD-L1和TGF-β通路，有潜力进一步增效。在I期研究中，SHR-1701单药治疗就在胃癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性，这为后续的III期研究奠定了坚实的基础。
此外，我们的III期研究设计也是SHR-1701成功的关键因素。采用了多中心、随机、双盲设计，并将总生存期（OS）作为主要终点，同时在PD-L1 CPS ≥5的人群和ITT人群中进行评估。这种严谨的设计确保了研究结果的可靠性。
SHR-1701的成功是其创新的分子设计、针对性的作用机制、早期研究的良好结果以及严谨的III期临床试验设计等多方面因素共同作用的结果。这为HER2阴性胃/胃食管结合部腺癌患者带来了新的治疗希望，也为免疫治疗领域的未来发展提供了重要启示。
严谨设计兼顾安全性与疗效
多维度评估凸显SHR-1701潜力
沈琳教授：在设计和开展SHR-1701的III期研究时，我们充分考虑了其作为PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白的独特机制可能带来的挑战和机遇，力求设计严谨：
首先采用了两部分/阶段研究设计，第一部分侧重于探索安全性和耐受性，这对于双功能抗体尤为关键，因为需要平衡两个靶点的抑制作用。通过这一探索，成功确定了SHR-1701与CAPOX联合使用的最佳剂量为30mg/kg，每3周一次。这种分阶段的设计方式确保了在大规模随机对照研究开始前，剂量方案已得到优化。研究的第二阶段则采用了多中心、随机、双盲设计，这是评估新药抗肿瘤效果的核心标准。
在患者选择方面，我们选择了HER2阴性且既往未经系统性治疗的患者，旨在为该特定患者群体提供新的治疗选择。同时，我们将PD-L1表达状态（CPS≥5 vs <5）、ECOG评分（0 vs 1）及腹膜转移（有 vs 无）作为分层因素。这种多维度的分层策略有助于评估SHR-1701联合化疗在不同亚组中的疗效。
关于疗效评估，研究的主要终点是总生存期（OS），这是衡量胃癌治疗效果的金标准。我们不仅在ITT人群中评估OS，还特别关注了PD-L1 CPS≥5的患者群体，这使我们能够同时评估药物在广泛人群和潜在获益最大亚组中的效果，也体现了我们对PD-L1表达水平作为预测性生物标志物的重视。次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR），这些指标共同提供了全面的疗效评估。
通过周密的设计和全面的考量，我们开展了这项关键性研究，并且为双功能抗体未来在肿瘤免疫治疗领域的应用积累了宝贵经验。
打破PD-L1/TGF-β双抗失败魔咒
SHR-1701优效性突破助力胃癌一线治疗
沈琳教授：本研究的结果打破了既往PD-L1/TGF-β双抗失败的魔咒。SHR-1701联合CAPOX在关键疗效指标上均显示出优势，尤其是在PD-L1 CPS≥5的患者群体中。
首先，在总生存期（OS）方面，SHR-1701联合CAPOX组在ITT人群中达到了15.8个月的中位OS，相比对照组的11.2个月有显著延长（HR 0.66，P<0.0001）。更值得注意的是，在PD-L1 CPS≥5人群中，这一优势更为明显，中位OS达到16.8个月 vs 10.4个月（HR 0.53，P<0.0001）。这意味着SHR-1701不仅能显著延长全人群的生存时间，而且在PD-L1高表达人群中效果突出。
在无进展生存期（PFS）方面，我们同样观察到了显著获益。ITT人群中，SHR-1701联合组的中位PFS为7.0个月 vs 对照组的5.5个月（HR 0.57），降低疾病进展风险43%；在PD-L1 CPS≥5人群中，这一差异更大，分别为7.6个月 vs 5.5个月（HR 0.52），降低疾病进展风险48%。这表明SHR-1701不仅能延长全人群的总生存时间，还能有效控制疾病进展。
客观缓解率（ORR）方面，在ITT人群中SHR-1701联合组的ORR达到53.4%，远高于对照组的32.8%。在PD-L1 CPS≥5人群中，这一优势更为显著，ORR高达56.5% vs 32.7%。更重要的是，缓解持续时间（DoR）也有明显延长，在CPS≥5人群中翻倍（ITT人群 8.5个月 vs 5.3个月；CPS≥5人群 10.2个月 vs 5.1个月）。
安全性数据显示SHR-1701联合CAPOX的不良反应谱与既往免疫治疗联合化疗的研究相似，未发现新的安全性信号。最常见的不良反应包括贫血、血小板减少和呕吐，大多数为可控的1-2级AE。这表明SHR-1701在带来显著疗效的同时，并未增加额外的安全性负担。
转载自 CSCO会议
