免疫检查点抑制剂相关多器官不良反应研究进展

免疫检查点抑制剂（ICI）是一把疗效与不良反应并存的“双刃剑”，为肿瘤患者带来临床获益的同时，免疫相关不良反应（irAE）不容忽视。尤其是ICI导致的多器官不良反应（MO-irAE），临床表现尤为复杂，危重患者占比较高，临床认识和重视不足，管理相对困难，可能危及患者生命。合理应用激素等免疫调节剂、积极对症支持治疗、开展严密监测和长期随访是控制MO-irAE的关键措施。患者的临床特征、外周血指标及遗传易感性等因素在一定程度上能预测MO-irAE的发生发展。全面把握MO-irAE的临床表现、干预措施及转归预后等情况，深入了解其潜在的分子机制和预测因子，有助于有效控制MO-irAE，提高患者临床获益。

Tumor immune checkpoint inhibitors （ICIs） present a dual nature，offering therapeutic benefits alongside possible toxic side effects. Despite their significant clinical advantages，immune-related adverse events （irAEs） are major concern. In particular，the multi-organ irAEs （MO-irAEs） caused by ICIs present complex clinical manifestations，affecting a high proportion of critically ill patients. There is a lack of clinical awareness and attention towards these adverse events，making management relatively difficult，thus potentially threatening the life of patients. Reasonable application of hormones and immune modulators，along with symptomatic and supportive treatment，as well as careful monitoring and long-term follow-up are crucial measures to control MO-irAEs. Clinical characteristics，peripheral blood indicators，and genetic predisposition can serve as predictive markers for MO-irAEs occurrence and progression to some extent. A comprehensive understanding of clinical features，intervention measures，prognosis，potential molecular mechanisms and predictive factors of MO-irAEs can help to effectively control MO-irAEs，ultimately improving patient outcomes.

随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）在肿瘤治疗领域的广泛应用，免疫相关不良反应（immune-related adverse event，irAE）对患者产生的不利影响逐渐引起临床重视，其发生发展与共同抗原交叉呈递、外周免疫反应耐受紊乱、细胞因子参与等机制有关[1]。此外，irAE可累及全身多处并引发多种器官损伤。2023年，癌症免疫治疗协会（SITC）通用术语将免疫相关多器官不良反应（multi-organ irAE，MO-irAE）定义为同一患者接受ICI治疗期间或之后出现的、涉及2个及以上器官系统损伤的任何症状体征或检验检查结果异常，其中同一系统受累时需累及不同的器官[2]。目前临床医生对于irAE的认识多停留在传统单器官免疫相关不良反应（single organ irAE，SO-irAE）层面，但MO-irAE通常伴随更为严重的安全风险，需要更加积极地防范和处理。因此，全面表征MO-irAE的临床表现、干预措施及预后转归等情况并深入了解其分子机制有助于实现免疫治疗疗效与毒性损伤的平衡，对提高患者临床获益具有重要意义。

MO-irAE的发生率受免疫治疗方案及药物种类影响较大。在实体瘤患者中，接受ICI联合治疗者MO-irAE的发生率可达19%，而ICI单药治疗者发生率较低，仅为5.4%~9.3%[3]。据Shimozaki等[4]报道，在所有因不良反应入组的患者中，双免疗法[程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂]的MO-irAE发生率为35.9%，高于CTLA-4抑制剂单药治疗的22.6%和PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的17.2%。MO-irAE最常累及甲状腺、皮肤、肺等器官，其次是肝脏；而在肾脏、心血管、神经、肌肉等脏器或组织中，MO-irAE的发生率相对较低，这一点与SO-irAE类似[4]。根据irAE发生时间的先后，有研究进一步将MO-irAE分为同时发生的MO-irAE和接续发生的MO-irAE两种类型[3,5]。前者被定义为首发irAE后7 d内发生其他irAE，后者被定义为首发irAE与其他irAE间隔7 d以上。细化的分层有助于人们全面认识MO-irAE的发生规律，从而实现更精细的临床管理。

1.1.1 严重程度分级：MO-irAE分级是将所有器官的不良反应按照不良事件通用术语评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版本[6]逐个判断后，以最严重的分级作为MO-irAE的级别。研究发现，MO-irAE中严重不良反应的发生率高达26%~41%，远高于SO-irAE的3%~20%；其中又以心脏、神经等重要脏器或组织的MO-irAE最为凶险[5]。

1.1.2 常见多器官损伤模式：MO-irAE可同时累及多个不同脏器，以2个器官受累最为常见[7]。此外，MO-irAE似乎形成了某些固定的器官损伤模式，以“皮肤-胃肠道”“皮肤-内分泌”和“心肌炎-肌炎-重症肌无力三联征”模式最为典型[8⇓⇓⇓⇓-13]。“皮肤-胃肠道”模式是指口腔、生殖器等黏膜损伤的同时伴小肠结肠炎、脂肪泻或扁桃体炎。“皮肤-内分泌”模式的皮肤表现以银屑病为主，常伴甲状腺炎，少数伴有糖尿病[11]。需注意的是，上述联合模式较各自SO-irAE往往病程长且易复发[9]。少见irAE，如“心肌炎-肌炎-重症肌无力三联征”也会重叠出现，发生率虽低但危及患者生命[10]。患者可出现心前区不适、憋喘、上睑下垂、肌痛等典型症状，也可出现大小便失禁、肛门脱垂等不典型表现[14]。病程之初往往以某器官损伤的表现为主，随时间推移出现多器官损伤表现。动态监测患者症状能早期识别“心肌炎-肌炎-重症肌无力三联征”的发生；而定期复查则有助于识别危重患者，临床医生应充分评判该类患者高级别生命支持的必要性。

1.1.3 发生时间和持续时间：MO-irAE相较SO-irAE具有发生时间早、时间跨度长的特点。整体而言，MO-irAE第1次器官特异性irAE发生在ICI治疗后的1.5个月，早于同队列SO-irAE患者的2.7个月；第2次器官特异性irAE距第1次约3.7个月，时间间隔长于SO-irAE单次发生的时间[4]。对于发生较早的SO-irAE，MO-irAE的发生时间往往前移，甚至可提前至ICI治疗后的1周[15]。连续性多脏器损伤将不可避免地延长患者处于irAE的时间并影响治疗进程。Chen等[16]报道了多例因症状反复而接受了超过6个月免疫治疗的MO-irAE患者。此外，慢性irAE的临床实际发生率可达43%[17]；虽尚不清楚其在MO-irAE中的具体情况，但可推断其对MO-irAE的影响较SO-irAE更大，应给予足够重视。

合理应用激素及免疫抑制剂、强化严密监测、完善对症治疗及多学科会诊、严格掌握ICI重启适应证等对MO-irAE患者来说尤为重要。

1.2.1 合理使用类固醇激素：目前，类固醇激素被广泛推荐用于irAE的一线治疗方案。研究表明，MO-irAE患者的类固醇激素使用率、初始剂量和使用时长均呈现出高于SO-irAE患者的趋势[4]。此外，MO-irAE患者不良反应症状的改善程度与类固醇激素剂量密切相关，尤其是合并高级别心肌损伤患者[18]。通常情况下，足量及足疗程使用类固醇激素能减轻或抑制后续不良反应的发生；而减量过快可致原有症状反跳甚至引发呼吸循环衰竭。然而，类固醇激素作为一把双刃剑，治疗效果显著的同时还会引发一系列不良反应，须采取有效措施规避其对患者的“二次打击”。此外，类固醇激素与ICI疗效及患者预后可能存在某种关联。部分研究表明，类固醇激素会降低ICI疗效[19]；但也有报道称，即使在高剂量类固醇激素治疗的患者中仍可观察到持续的肿瘤缓解[20]，确切的结论还有待深入研究。但综合来看，类固醇激素作为irAE一线治疗方案的地位是毋庸置疑的，尤其是对于MO-irAE患者。

1.2.2 合理使用免疫调节剂及细胞因子抑制剂：免疫球蛋白等其他免疫调节剂被普遍认为是SO-irAE的二线治疗方案。在MO-irAE患者中，此类药物的使用率更高，使用时机也更加灵活[21]。实际临床工作中，在确诊早期即静脉应用类固醇激素联合免疫球蛋白的同步治疗有助于“心肌炎-肌炎-重症肌无力三联征”等重症患者快速控制症状；在类固醇激素前静脉滴注免疫球蛋白还可预防肌无力患者病情的恶化[10]。利妥昔单抗可作为上述治疗疗效不佳的替代选择[22]。此外，白细胞介素（interleukin，IL）-6抑制剂和CTLA-4激动剂在改善患者症状方面也显示出积极作用[23]。同时，应避免使用自身毒性谱与ICI重叠的免疫调节剂，如合并肝损伤的患者应谨慎使用英夫利西单抗，因其对患者肝脏同样具有损害作用[24]。

1.2.3 强化对症支持疗法及严密监测：MO-irAE患者发生免疫调节剂相关并发症的可能性较SO-irAE更大[15]，也更易出现多脏器衰竭和脓毒血症等危重事件[25]。因此强化对症疗法、严密护理监测对此类患者来说尤为重要。研究数据表明，超过75%的“心肌炎-肌炎-重症肌无力三联征”患者在ICI治疗期间出现诸如机会性感染、水电解质紊乱等不良事件[26]。且败血症、长期免疫抑制相关的感染、多脏器衰竭已成为除严重irAE外造成MO-irAE患者死亡的另外几大危险因素[27]。而严密监测患者体征、及时调整药物剂量、使用高级别抗生素控制感染、营养支持等对症处理是使上述重症患者转危为安的关键措施。此外，MO-irAE具有复杂性和高危性，开展多学科合作管理模式势在必行。但MO-irAE具体的多学科综合治疗管理指南尚未发布。

1.2.4 谨慎重启免疫治疗：美国临床肿瘤学会（ASCO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）irAE管理指南普遍认为SO-irAE患者的ICI重启需根据irAE分级及患者转归情况分层评判[28-29]，但MO-irAE患者如何重启免疫治疗暂无定论。总体而言，MO-irAE患者重启的成功率较低，具体表现在irAE复发率高及再入院率高两个方面[30]。需谨慎评估MO-irAE患者重启ICI的必要性。首先，需评估患者受累器官部位及体能状态。研究表明，即使初始级别较低的心脏相关MO-irAE患者，在ICI重启后出现血流动力学障碍甚至死亡的概率仍高于SO-irAE患者[31]；而“心肌炎-肌炎-重症肌无力三联征”患者则由于其高死亡率，无论严重程度分级如何，均不推荐重启免疫治疗[14]。其次，需评估重启ICI治疗后患者的获益风险比。部分初始对ICI有反应、基线时接受过化疗或有明确替代治疗方案者无需重启ICI治疗就能获得较好预后[32]。最后，因疾病进展不得不重启免疫治疗者，可通过肿瘤组织再次活检评估PD-L1表达情况来预测其获益程度。综上，MO-irAE患者免疫重启的安全管理应贯穿始终，建立多学科、长期持续、及时完备和密切联系的监护模式至关重要。