细胞疗法，即可以转移到体内用于预防或治疗疾病的活细胞和动态细胞群，自2010年美国食品药品监督管理局批准首批产品以来，引起了研究和临床界的极大兴趣。从这个角度来看，来自佐治亚理工学院的Johnna S. Temenoff团队讨论了生物材料设计和整合到细胞制造步骤中，以实现三个主要目标：扩大规模、表型控制和强效细胞的选择。可以设计材料特性来影响细胞-生物材料界面，从而赋予理想的细胞行为，例如生长、分泌活动和分化。该领域的未来方向应利用生物材料特性的组合设计来产生高度特异性和强效的细胞群。此外，未来的生物材料可以促进新型高通量细胞分离技术，该技术可以在生产批次中单独选择治疗相关的细胞。相关综述以“Biomaterials for Cell Manufacturing”为题于2024年10月28日发表在《ACS Macro Letters》上。
图1 生物材料融入细胞治疗制造流程
1.用于可扩展细胞培养的生物材料——提高细胞产量
细胞疗法的临床转化需要以经济高效的方式扩大贴壁细胞生产规模，以实现具有商业价值的批量。作者在此部分主要描述三方面：
（1）细胞治疗的规模化生产需求：随着细胞治疗在临床的广泛应用，如何在保证疗效的同时实现大规模生产，成为一个重要的研究方向。作者指出，传统的平面培养系统（如2D培养瓶）在商业规模生产中面临着成本和效率的限制，因此，开发三维（3D）生物反应器系统，如微载体悬浮培养系统，成为优化细胞产量的关键技术路线。
（2）微载体的应用与优化：微载体是一种用于悬浮培养中增加细胞附着面积的微粒，有助于提高细胞的增殖效率。文中详细介绍了非多孔和多孔微载体的特点及其对细胞生长的影响，以及如何通过改变微载体的材料属性来优化细胞的增长动力学，减少培养基添加剂的使用，降低生产成本。
（3）面临的挑战与未来方向：尽管在细胞疗法商业化规模化方面，微载体设计已经取得了进展，但仍有机会利用细胞-生物材料相互作用来(1)优化微载体配方，以增强特定细胞类型的增殖；(2)降低与昂贵培养基补充剂相关的成本；(3)通过减少细胞衰老来增加细胞扩增；(4)通过人工选择理想的细胞表型来提高效力。此外，生物材料的进步大多是在平面系统的背景下探索的，但其中大部分工作尚未转化为微载体系统。
2.用于控制细胞表型表达的生物材料——提高细胞效力和特异性
细胞-生物材料相互作用可用于引导细胞向有利的功能状态发展，从而提高其特异性，进而提高其效力。如前所述，细胞效力是疾病和治疗机制所独有的，因此可以通过多种方式控制，例如通过调节细胞的分泌行为或通过定向分化。本节将进一步讨论两者的生物材料控制。
合成和天然生物材料具有多种可调节特性，可用于控制制造过程中的细胞扰动。多项研究表明，当细胞在与其天然生理环境相似的生物材料上培养时，它们与其体内表型最相似。因此，细胞环境工程策略在很大程度上受到对时空和微环境线索的理解的推动，这些线索在伤口愈合和组织重塑过程中指导细胞行为。细胞可以通过细胞表面受体感知基质特性，例如刚度、形状、成分和拓扑结构，从而影响细胞状态。
3.用于培养后细胞选择的生物材料−降低异质性
为了充分发挥细胞疗法的潜力，应在整个生物制造过程中严格控制细胞身份、纯度和效力等质量属性。然而，在许多情况下，如果不进行某种类型的扩增后选择和过滤，可能无法实现产品的完全同质性。目前已经开发出许多高通量设备，可以根据大小和变形性分离细胞。然而，如果目标是根据特征表面标志物的表达来分离细胞，则需要进一步开发新的分离方法。
其中一种方法是使用基于亲和力的分离技术，该技术可以根据所需细胞表型的特征表面标记过滤细胞。细胞结合配体已被固定在固体基质、聚合物载体以及可通过电磁场分离的磁性粒子(MACS)或荧光标记(FACS)上。
目前，放大后的细胞分离技术通常不被采用，而是检查被归类为最低效或无效的细胞是否有潜在的有害影响。即使这些细胞被视为治疗惰性细胞，将它们纳入治疗中也会减少每剂有效细胞的数量，从而影响临床疗效。因此，基于直接效能指标的细胞分选技术的开发应成为该领域的一个主要关注点。
4.结论
迄今为止，已有许多生物材料干预措施可以提高细胞效力、扩大治疗性细胞制造规模并减少细胞异质性（表1）。然而，将所有这些原则整合到一条制造流程中仍然是一个挑战。此外，基于细胞的疗法的可重复性和可预测性严重影响了临床转化。为了提高可重复性，应使用更复杂的细胞分离技术来解决初始细胞群内的异质性和加工步骤中复合的异质性。
表1 用于制造粘附细胞的生物材料
文章来源：
https://doi.org/10.1021/acsmacrolett.4c00634
