银屑病是一种全球范围内流行的慢性免疫介导皮肤病，其特征是异常的角质细胞增殖和皮肤炎症，与显著的心理社会共病相关，包括焦虑、抑郁和自杀倾向。现有的治疗手段，如甲氨蝶呤、依曲替酯和环孢素等口服药物，虽然有效，但可能引起广泛的副作用，并且对于局部增厚的病变效果有限。因此，开发新的治疗手段，特别是那些能够减少系统性副作用并针对局部病变进行治疗的方法，对于改善银屑病患者的治疗效果和生活质量具有重要意义。
鉴于此，中日友好医院崔勇，北京化工大学郭新东、陈博智提出了一种新型的银屑病治疗方法，通过自锁微针（MN）贴片实现了抗增殖和免疫调节的双重效果，这可能为银屑病患者提供更全面的治疗。
1.本文亮点
（1）创新药物递送系统：开发了一种自锁微针贴片，该贴片能够穿透皮肤屏障，快速释放药物，同时保持药物在病变部位的靶向释放，这种设计提高了药物的局部浓度和疗效。
（2）药物组合：将Deucravacitinib（Deu）和Calcipotriol（Cal）两种药物结合起来，Deu作为一种TYK2抑制剂调节局部免疫反应，而Cal作为一种维生素D衍生物，用于抑制角质细胞的过度增殖。
（3）减少系统性副作用：通过局部给药方式，减少了系统性药物暴露，可能降低与全身治疗相关的副作用。
（4）免疫调节：研究表明，Deu@Cal MN贴片不仅能减轻皮肤炎症和增殖，还能抑制脾脏中Th17细胞的分化，这表明了其在系统性炎症中的潜在作用。
2.主要内容
图1 Deu@Cal MNs的制备及特性
通过傅里叶变换红外光谱(FTIR)和氢核磁共振(1H NMR)光谱分析确认了甲基丙烯酸透明质酸(HAMA)的合成，以及HAMA在光聚合和浸泡在磷酸盐缓冲液(PBS)后迅速吸水膨胀的能力，此外还包括了微针阵列的显微图像、扫描电子显微镜(SEM)图像以及机械位移曲线和体外插入性能测试，证实了Deu@Cal MNs能够穿透皮肤角质层，增强药物吸收和递送效率。
图2 Deu@Cal MNs的机械包埋和包封性能的表征
在高湿度环境下微针形态和结构的变化，利用光学相干断层扫描(OCT)成像技术观察微针在小鼠皮下的结构变化，以及微针插入后皮肤表面的恢复情况，通过拉伸测试评估了微针贴片与皮肤之间的最小分离力，以及经皮水分丢失(TEWL)的变化，最后利用Cyanin 3 (Cy3)和Cy5.5作为Deu和Cal的荧光替代物，通过小动物活体成像系统监测了相应荧光信号的变化，从而推断药物吸收动力学和持续时间，指导后续剂量方案的制定。
图3 Deu@Cal微针在小鼠银屑病皮损中的治疗作用
通过实验设计和治疗方法的示意图说明了IMQ诱导银屑病样症状的过程以及MN贴片的应用时间点。实验结果显示，与模型组相比，经过Deu@Cal MNs治疗的小鼠在红斑、皮肤厚度和脱屑等银屑病典型症状上均有显著改善。PASI评分的热图和各项评分随时间的变化进一步证实了Deu@Cal MNs治疗组在缓解银屑病症状，尤其是红斑和脱屑方面的卓越疗效，展现了该治疗方法在改善皮肤病变和控制炎症方面的潜力。
图4 Deu@Cal MNs的体内抗增殖作用
通过苏木精-伊红染色观察不同治疗组小鼠背部皮肤组织病理变化，利用表皮厚度最小值(ETmin)和最大值(ETmax)参数量化皮损厚度，并通过免疫荧光染色评估Ki67表达水平，结果显示Deu@Cal MNs治疗组显著降低了表皮厚度和Ki67表达，有效缓解了银屑病样病变的表皮增生，与单独使用Deu或Cal的MNs相比，显示出更优越的治疗效果。
图5 银屑病皮损的体内免疫调节作用
通过免疫组织化学(IHC)染色和实时定量PCR技术检测了银屑病进展期间和Deu@Cal MN治疗后皮肤组织中TNF-α、IL-23、IL-17和IL-6等关键炎症因子的表达水平，结果表明Deu@Cal MN治疗显著降低了这些炎症因子的表达，其中Deu在下调IL-23/IL-17轴中起主导作用，从而有效调节了局部病变的免疫反应和炎症。
图6 通过RNA-Seq转录组分析来阐明IMQ，Deu MN和Deu@Cal MN处理组中显著影响的基因
通过转录组分析揭示了Deu@Cal微针治疗对银屑病皮损的免疫调节作用的分子机制，识别出与对照组相比在Deu@Cal MN治疗后皮肤中表达差异显著的基因，特别是那些在I型IFN、IL-22和IL-17信号通路中显著下调的基因，这些通路与银屑病的炎症和角质形成细胞反应密切相关。分析还显示，与单独使用Deu的微针治疗相比，Deu@Cal MN治疗组中IL-22的表达水平显著降低，表明联合治疗可能在调节局部免疫反应方面更为有效。
图7 转录组分析来阐明IMQ，Deu MN和Deu@Cal MN治疗组的病理通路和免疫浸润
通过基因本体（GO）富集分析和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析，进一步阐释了Deu@Cal微针治疗对银屑病相关病理途径和免疫细胞浸润的影响，揭示了治疗后免疫反应和细胞周期调节相关基因表达的变化，以及与银屑病相关的IL-17、JAK-STAT和TNF信号通路的显著下调。此外，通过MCP-counter工具计算免疫细胞浸润分数，结果显示Deu@Cal MN治疗能显著减少中性粒细胞和单核细胞系的浸润，这表明治疗有效地调节了与银屑病发展相关的免疫细胞活动，从而抑制了病变区域的炎症反应。
3.全文总结
本文介绍了一种创新的双效银屑病治疗方法，通过自锁微针贴片实现抗增殖和免疫调节的双重效果。研究中开发的Deu@Cal微针贴片，结合了TYK2抑制剂Deucravacitinib和维生素D衍生物Calcipotriol，能够穿透皮肤屏障并迅速释放药物，有效下调IL-23/IL-17途径，减轻皮肤炎症和角质细胞增殖。通过一系列的实验研究，包括药物释放特性、机械嵌入和封装性能、体内外治疗效果评估以及转录组分析，证实了Deu@Cal微针在调节局部免疫反应、减轻皮肤症状以及抑制系统性炎症中的潜力，为银屑病及其他自身免疫和炎症性疾病提供了一种新的治疗策略。
文章来源：
https://doi.org/10.1002/advs.202409359
