【醉翁之艺】老年结直肠癌患者加速康复外科理念中的多模式镇痛策略

健康 2024-11-17 06:00 山东

老年结直肠癌患者应用加速康复外科（ERAS）方案在缩短术后恢复时间、降低并发症中已获得公认，但术后疼痛管理未得到足够重视。通常，应用非甾体类抗炎药、阿片类药物、局部麻醉药与神经阻滞相结合的多模式镇痛策略对降低术后并发症、促进早期康复至关重要，但镇痛药物滥用及不同药物交互作用导致的器官功能障碍，使得这种传统的多模式镇痛策略在老年结直肠癌患者中的应用受限。来自同济医学院附属协和医院陈向东等人的一篇综述详细阐述了传统多模式镇痛策略对老年结直肠患者的利弊，对新型控释给药系统提出了展望，对降低传统多模式镇痛策略不良反应、改善患者预后提出了新的思路，研究结果于2024年6月发表在《Pain and Therapy》上。

引言

结直肠癌是全球第三常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因，多数患者确诊时已超过65岁。手术干预是老年结直肠癌治疗的基石，ERAS通过优化围手术期护理方案旨在促进术后恢复、减少并发症发生率，但术后镇痛不足可导致住院时间延长、吻合口瘘和呼吸道感染等并提高再住院率，提供完善有效的术后镇痛策略是老年结直肠癌患者ERAS方案的重要基石。

传统的多模式镇痛策略通过采用神经阻滞、局部麻醉药、镇痛和镇静药物等不同技术和药物的协同作用来最大限度地控制疼痛、降低药物不良反应。然而，多种药物不合理的联用可能会给患者带来严重后果，尤其在合并肝肾功能下降的老年人群中尤为显著。合理运用新型控释给药系统，有望改善老年结直肠癌患者多模式镇痛策略的一些局限性。

老年结直肠癌患者术后镇痛不足的影响

术后疼痛尤其是术后24小时内的急性疼痛在老年患者中极其常见，危害程度远超其他人群，不仅造成躯体不适，还可引发负面情绪，增加结直肠癌患者术后并发症风险。老年患者术后疼痛管理因年龄相关生理变化、多种合并症、疾病与药物之间相互作用等原因变得异常复杂。有研究表明术后中重度疼痛与老年结直肠患者吻合口瘘（AL）的发生直接相关，可延长住院时间、增加再入院率和医疗费用，显著增加死亡率。重视老年结直肠患者术后疼痛管理至关重要。

阿片类镇痛药物

阿片类镇痛药主要与μ、κ和δ等受体结合，通过激活G蛋白和/或GPCR激酶（GRK）及β-阻滞蛋白，引起神经元超极化并抑制前感觉神经递质释放，有效减少疼痛信号传播发挥镇痛作用，是治疗中重度疼痛的重要基石，但阿片类药可能导致成瘾和滥用问题。结直肠患者尤其是老年人群应用阿片类药物会显著增加不良反应发生率、延长住院时间、增加医疗费用及再入院风险。有研究表明择期老年开放结肠切除术患者减少常规口服阿片类药物用量可显著缩短住院时间并降低认知功能障碍风险。

在特定镇痛策略中，可在无阿片下行结直肠手术。虽然阿片类药物镇痛效果显著，但用于老年结直肠癌患者中需权衡其对术后快速康复的潜在不良影响及滥用风险。采用精细化管理方案，阿片类药物可对预后产生积极影响，但应用于老年人群时需充分评估利弊以确保其在有效镇痛下的副作用最小化。

镇痛药物

非甾体抗炎药

非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX2）阻碍前列腺素的合成发挥抗炎和镇痛作用。结直肠手术患者多模式镇痛策略中使用非甾体抗炎药因能减少阿片类药物消耗备受青睐。研究表明非甾体抗炎药可加速肠道恢复、减少术后并发症、缩短结直肠患者术后住院时间，但围手术期应用非甾体抗炎药是否增加AL发生率仍存在争议。最近一项多中心研究表明非甾体抗炎药不增加老年结直肠手术患者AL发生率。理论上，COX-1促进前列腺素合成对血小板和胃肠道具有保护作用，COX-2则与炎症和疼痛有关。与非选择性非甾体抗炎药相比，选择性COX-2抑制剂对AL的影响更小，但有研究表明围手术期使用双氯芬酸钠可增加术后并发症发生率。此外，非甾体抗炎药的心肌梗死和剂量依赖性心力衰竭等心血管副作用也需格外重视。

综上所述，非甾体抗炎药在多模式镇痛策略中至关重要，尤其在老年结直肠手术患者中，不仅能有效控制疼痛还能减少阿片类药物消耗，但临床应用中需要权衡非甾体抗炎药的潜在风险，将来需要进行更严格的随机对照试验，以明确非甾体类抗炎药在老年结直肠癌手术患者的个体化用药类别、方案及对预后的影响。

对乙酰氨基酚

对乙酰氨基酚通过其代谢产物N-酰基酚胺（AM404）作用于瞬时受体电位香草素1（TRPV1）和大麻素1受体，发挥镇痛效果。其对环氧化酶（COX）的抑制作用较弱，因此胃肠道和肾脏副作用不显著，适合作为非甾体抗炎药（NSAIDs）禁忌患者和老年人群的首选一线镇痛药。研究表明对乙酰氨基酚在缓解疼痛、减少阿片类药物用量、缩短住院时间、降低肠梗阻及促进肠道功能恢复具有显著效果，但最近的一项回顾性研究表明对乙酰氨基酚在缩短结直肠患者术后住院时间、减少阿片类药物用量方面存在争议。对乙酰氨基酚常与非甾体类抗炎药联合应用于术后镇痛以促进结直肠患者术后康复，但在老年人群中有胃肠道出血风险，其次对乙酰氨基酚主要经肝脏代谢，对合并营养不良、年龄相关衰弱或多种合并症导致肝功能受损的情况下，可引发严重肝毒性和诱发急性肝衰竭。

综上，肝功能正常的老年结直肠患者合理使用对乙酰氨基酚可促进术后恢复，但需考虑其肝毒性。将来需要更多的研究探索老年结直肠患者应用对乙酰氨基酚的利弊。

利多卡因

利多卡因为酰胺类局麻药，通过可逆阻断电压门控钠通道阻碍动作电位的产生和传播发挥镇痛和抗炎作用。研究表明结直肠患者围手术期静注利多卡因可缓解疼痛、降低恶心和呕吐发生率、促进肠道功能恢复、减少阿片类药物用量、缩短住院时间，但基于不同研究中利多卡因用量和给药时间及围手术期管理方案等差异，结直肠手术患者围手术期静注利多卡因的有效性仍存在争议。一项荟萃分析表明静注利多卡因对腹腔镜结肠切除术患者预后无显著影响，但另有研究表明利多卡因术后持续输注大于24小时可提供有效镇痛并缩短住院时间且利多卡因具有抗肿瘤活性，可促进结直肠癌细胞凋亡抑制癌细胞增殖。利多卡因经肝脏代谢，老年人群常伴肝功能下降，静注利多卡因可引起全身毒性反应，对中枢神经系统和心血管系统产生不利影响。

总之，老年结直肠手术患者静注利多卡因可减轻术后疼痛，但利多卡因的最佳剂量和用药时长仍不确定，将来需要更加严格的多中心随机对照试验来评估利多卡因在老年结直肠癌手术患者中的安全性和有效性。

α2肾上腺素能激动剂

α2肾上腺素能激动剂通过抑制脊髓内神经信号、减少脑内神经递质释放调节外周和中枢疼痛通路发挥镇痛作用。可乐定和右美托咪定在结直肠手术患者中具有良好镇痛效果，是阿片类药物的可行替代方案。

静注右美托咪定通过增强副交感神经活动、减轻炎症反应降低患者术后静息痛评分，从而促进结直肠患者术后胃肠道恢复，老年患者应用右美托咪定还可降低术后谵妄的发生率，但应用右美托咪定需慎重考虑剂量避免发生低血压、心动过缓及苏醒延迟等副作用。结直肠手术患者硬膜外或鞘内给予可乐定可减轻全身炎症反应并缓解疼痛。虽然α2肾上腺素能激动剂在多模式镇痛中具有应用价值，但其最佳剂量和对术后恢复的影响需要进一步研究。

加巴喷丁类药物

加巴喷丁类药物包括加巴喷丁和普瑞巴林通过与电压依赖性钙通道α2δ亚基相互作用降低钙内流及兴奋性神经递质释放减少发挥镇痛作用，常作为成人神经性疼痛的一线用药。结直肠患者围术期应用加巴喷丁类药物可显著减少阿片类药物消耗且具有良好的预防术后恶心呕吐作用，但加巴喷丁类药物可提高老年人群术后谵妄、呼吸抑制并发症发生率。有研究表明择期结直肠手术中，使用加巴喷丁类药物在一定程度上降低阿片类药物消耗，但增加了患者无创通气和应用纳洛酮逆转阿片类药物引起呼吸抑制的概率。

加巴喷丁类药物在老年围手术期疼痛管理中仍存在争议，应用于结直肠手术患者中需要慎重考虑最佳剂量和使用时间以降低其不良反应。

总之，传统多模式镇痛药物在缓解老年结直肠癌术后疼痛中具有众多优势，但老年患者常伴多种合并症，临床中需全面评估并个体化选择药物以尽可能降低不良反应，将来需要更多有针对性的临床试验为老年结直肠患者合理选择镇痛药物提供依据。Tab 1概述了常见镇痛药物在老年结直肠术后疼痛管理中的利弊。

镇痛技术

硬膜外镇痛

硬膜外镇痛是指将低剂量局麻药或阿片类药物注入硬膜外腔后通过阻断疼痛信号向大脑皮层传导而产生镇痛效应的一种技术。对于结直肠手术患者，硬膜外镇痛可显著提高总生存率，且被公认为开腹结直肠术后镇痛的金标准。该技术不仅有助于加速胃肠道功能的恢复，还能降低肺部并发症的发生率并缩短住院时间。然而，有研究表明，硬膜外镇痛在结直肠术中可能增加肠梗阻的发生率，并延长住院时间。尽管硬膜外镇痛是术后疼痛管理的基石，但使用时需注意其潜在风险，如硬膜外血肿、永久性神经损伤以及药物误入血管导致的心脏骤停等。目前，针对老年结直肠患者应用硬膜外镇痛的研究较为有限，多数研究尚未考虑年龄分层因素。临床工作中，需考虑老年患者年龄相关生理变化导致的局麻药敏感性增加及药物半衰期延长等问题。

综上，尽管硬膜外镇痛可促进开腹结直肠患者术后恢复，但对腹腔镜患者术后镇痛的获益仍存在争议。将来，需要更多的研究来进一步评估老年结直肠手术患者应用硬膜外镇痛的安全性，以提供可靠的、高质量的证据来指导临床实践。

鞘内镇痛

鞘内镇痛通过将吗啡或二乙酰吗啡等镇痛药物直接注入蛛网膜下腔，直接作用于脊髓靶向部位，抑制疼痛信号向大脑皮层的传递，从而产生镇痛效果。研究证实，鞘内镇痛用于结直肠手术患者可减少阿片类药物的使用并改善术后预后。有证据显示，在腹腔镜结直肠手术中，鞘内镇痛比超声引导下腹横肌平面阻滞（TAP）更能有效缓解内脏痛，同时不增加肠梗阻发生率，促进术后恢复并缩短住院时间。尽管鞘内镇痛具有显著临床获益，但其最佳镇痛剂量尚无一致共识，实际应用中需权衡其嗜睡、呼吸抑制和瘙痒等不良副作用。

综上所述，鞘内镇痛是腹腔镜结直肠患者有效的镇痛方式，但在开腹结直肠手术中的应用证据仍较少。将来需要更多的研究来评估鞘内镇痛在老年结直肠手术镇痛的安全性，并为临床实践指明镇痛药物类型及最佳有效剂量。

腹横肌平面阻滞（TAP）

腹横肌平面阻滞（TAP）是一种区域性镇痛技术，通过将局麻药注入腹内斜肌与腹横肌之间，以阻断胸段（T6）至腰段（L1）的感觉传导，从而提供腹壁前外侧的皮肤、肌肉和壁层腹膜的镇痛效果。研究表明，TAP在腹腔镜结直肠手术中可有效镇痛，降低阿片类药物的使用，促进肠道愈合并缩短住院时间，已成为多模式镇痛方案的组成部分。

TAP与硬膜外镇痛在镇痛效果上相当，其优势在于能减少术后恶心、呕吐、肠梗阻和感觉异常的发生率，但TAP不能缓解内脏疼痛。总体而言，TAP为腹腔镜结直肠手术患者提供了一种安全有效的镇痛策略，并可作为硬膜外镇痛的替代方案，未来需要更多研究来比较 TAP 阻滞与硬膜外镇痛在老年开腹结直肠手术患者中的优劣性，以提供更有力的证据支持术后镇痛策略的优化。

切口浸润镇痛

切口浸润镇痛（WI）是一种通过将局麻药直接注射于手术切口部位，阻断局部神经纤维细胞膜上的电压门控钠通道，从而抑制疼痛信号产生和传导的镇痛技术。研究已证实，WI 在结直肠手术中的镇痛效果显著，可有效减少阿片类药物的使用，缩短住院时间，促进术后康复。一些研究指出，在腹腔镜结直肠手术中，WI 的镇痛效果与 TAP 阻滞相当，但 WI 具备更高的安全性、操作简便且成本更低。研究发现，WI 与 TAP 阻滞联合应用对腹腔镜手术患者的镇痛效果并无显著提升。在开腹结直肠手术中，WI 相较于硬膜外镇痛的低血压发生率更低，但在镇痛效果及促进患者恢复方面不如硬膜外镇痛。

总之，WI在腹腔镜和开腹结直肠手术患者中具有良好镇痛效果，将来需要更多的研究评估其在老年结直肠患者镇痛中的安全性。

针刺镇痛

针刺镇痛通过激活内源性阿片肽系统，改变中枢神经系统对有害刺激的处理和感知来影响机体的疼痛调节系统而发挥镇痛效应。大量研究表明电针可减少腹腔镜结直肠癌患者术后阿片类药物消耗，经皮穴位电刺激（TEAS）可促进术后胃肠功能恢复、减少术后恶心呕吐（PONV）发生率、降低术后疼痛评分和住院时间。针刺镇痛为结直肠手术患者提供了一种安全、有效的镇痛方法，但由于针刺缺乏标准化设置且刺激频率、持续时间和强度及不同术式穴位选择缺乏灵活性，使其在特定人群中的应用仍具挑战，此外，不同针灸技术对术后镇痛效果的研究较少。当前针刺是急性疼痛管理的一种辅助策略，将来需要更多的研究来进一步阐明其在缓解术后疼痛中的应用价值。

总之，由于腹腔镜和开腹结直肠手术的镇痛策略存在显著差异，临床实践中需综合考虑多种因素。对于腹腔镜结直肠癌患者，TAP 阻滞或 WI 虽无法缓解内脏痛，但因其安全性和有效性备受推崇；而硬膜外镇痛虽提供更强的镇痛效果，却增加了住院费用、住院时间以及尿路感染和低血压的风险。在开腹手术中，硬膜外镇痛和鞘内镇痛可提供更全面的镇痛效果，促进胃肠功能恢复并缩短住院时间。

尽管多种技术均有效，但各自存在局限。对于老年患者，由于器官功能下降和合并症较多，镇痛方案的选择可能受到影响。未来需要更多研究来比较不同镇痛技术在老年结直肠患者中的优劣，为该人群提供更科学完善的镇痛方案。

新型材料应用于多模式镇痛的可能性与展望

传统的用药方式通常需要大剂量或频繁追加以达到效应水平，增加了不良反应和潜在毒性。新型控释给药系统研究取得重大进展，用于精准调控药物输注从而减少副作用并优化疗效，其中水凝胶和纳米颗粒作为最广泛的镇痛药递送载体备受关注。

水凝胶

水凝胶是一种亲水的高分子三维网络结构凝胶，将镇痛药负载其中，可有效规避镇痛药的缺点，非常适用于老年结直肠手术患者的药物递送载体，同时发挥促进伤口愈合和止痛效能，作为多模式镇痛策略具有重大应用前景，与传统方式相比，水凝胶不降低镇痛效能且能减少阿片类药物用量。

非甾体抗炎药是多模式镇痛的常用药物，因受体选择性不高且临床应用副作用大，基于水凝胶载体的控释给药方式可显著降低副反应。将非甾体抗炎药与pH敏感性水凝胶结合，可实现结肠靶向给药，从而减少上消化道副作用并提高生物利用度。这种给药方式有助于术后恢复，但其对老年结直肠术后患者康复的效果仍需进一步验证。水凝胶与传统麻醉药和非甾体抗炎药结合具有广泛应用前景，可产生镇痛、促进伤口愈合、提供抗菌、抗炎和修复伤口等效应，有助于降低急性疼痛转变为慢性疼痛的概率，是多模式镇痛策略的重要管理目标。

纳米颗粒

纳米颗粒已成为许多镇痛药的递送载体，有效解决了药物药代动力学的局限性。基于其良好生物相容性、可降解性，在递送局麻药中备受青睐，具有良好的镇痛效果和副作用最小化。这项技术是将局麻药装载到纳米结构的脂质颗粒中用壳聚糖和透明质酸包裹，旨在提供一种具有跨肠黏膜屏障的持续药物释放方案，此种方案与多模式镇痛策略相结合可显著提高老年结直肠癌患者的疗效。

与水凝胶相似，根据需求纳米颗粒可被设计为控释释放和靶向结合等方式，能显著提高药物的溶解度和生物利用度。多模式镇痛的核心原则是应用不同作用机制的药物和技术，发挥最大协同镇痛效益的同时副作用最小化，纳米颗粒与医药领域相结合将有可能实现这种目标。

尽管纳米颗粒有众多优势，但将其作为递送载体与受管制药物完美整合应用于多模式镇痛领域还面临包括纳米毒性、免疫原性、结构不稳定性、输送系统设计的复杂性等困难。

醉翁之艺点评

老年结直肠癌手术治疗的前景已显著改变，ERAS方案的推广运用越来越普遍，良好的术后镇痛是ERAS的重要部分。然而，老年人群的生理特性及并存合并症的复杂性使疼痛管更具挑战性，传统的多模式镇痛策略应用也受限。将来，需要开展更多高质量的针对老年结直肠癌手术患者多模式镇痛药物和技术安全性及有效性的研究，指导临床实践，使这类患者选择镇痛药物种类、技术、最佳剂量及评估系统更加个体化。

总之，针对老年结直肠癌手术患者，将新型药物控释系统与传统多模式镇痛策略相结合可提供更合理的药物输注，减轻老年人群面临的疾病药物相互作用的复杂性问题，从而减少副作用、优化疗效并显著提高患者预后。

原始文献

Huang L, Zhang T, Wang K, Chang B, Fu D, Chen X. Postoperative Multimodal Analgesia Strategy for Enhanced Recovery After Surgery in Elderly Colorectal Cancer Patients.Pain Ther. 2024;13(4):745-766. doi:10.1007/s40122-024-00619-0.

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