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2024年12月FDA召开了临床研究者培训课程（Clinical Investigator Training Course (CITC)）。本期重点介绍基因治疗；本期值得注意的是，FDA列举了细胞和基因治疗产品开发中申请人需要关注的CMC、非临床、早期临床和临床后期的要点。FDA还提出了全球基因疗法合作（Gene Therapies Global (CoGenT Global) Pilot）试点、支持推进罕见病治疗的临床试验（Support for clinical Trials Advancing Rare disease Therapeutics）（START）试点以及针对罕见病的RDEA（Rare Disease Endpoint Advancement ）机制；以及平台技术应用的提供（Application of platform technology provision）、更清晰地定义基因治疗加速审批的使用（clearly define the use of accelerated approval for GT）、探索与其他监管机构同时提交和产品审查、罕见病的沟通试点（Communication pilot）。本文对本次培训做简要梳理和展望。
原文培训如下（本视频培训PPT暂未在官网公布，仅供参考，后续公布前可能有修订）。
生物制品评估与研究中心（CBER）使命：确保包括疫苗、过敏原、血液及血液制品、细胞、组织和基因治疗在内的生物制品的安全性、纯度、效力和有效性，用于预防、诊断和治疗人类疾病、突发状况或伤害。通过CBER的使命，该中心还寻求保护公众免受新发传染病和生物恐怖主义的威胁。2023年，FDA成立了超级治疗产品办公室（Super Office of Therapeutic Products (OTP)），取代之前的组织和先进疗法办公室（OTAT），并根据风险等级和类别采用分级分类管理模式，以确保细胞产品的安全性和有效性，同时简化了审评流程，提高了工作效率。美国形成了由法案、法规及指南组成的三层监管框架，为细胞治疗产品的审评审批提供了全面指导。OTP下属的办公室包括：基因治疗CMC办公室、细胞治疗和人体组织CMC办公室、血浆蛋白治疗CMC办公室、临床评估办公室、药理学/毒理学办公室、审查办公室管理和监管审查。OTP（治疗产品办公室）监管的产品如下：体外基因改造细胞，非病毒载体（例如，质粒），复制缺陷型病毒载体（例如，腺病毒、腺相关病毒、慢病毒），复制能力型病毒载体（例如，麻疹病毒、腺病毒、牛痘病毒），微生物载体（例如，李斯特菌、沙门氏菌）。造血干细胞，间充质干细胞，脐带血，胚胎干细胞，诱导多能干细胞（iPSCs）。胰岛细胞，软骨细胞，肌母细胞，角质形成细胞，肝细胞。癌症疫苗和免疫疗法，例如树突细胞、淋巴细胞为基础的疗法、癌细胞为基础的疗法、肽、蛋白质；非传染性疾病治疗性疫苗，例如肽、蛋白质、小分子。6、异种移植
7、人体组织
FDA还简要介绍了基因治疗产品的发展史以及申请人可以与OTP沟通交流的时间/会议类型。同时也提到了基因治疗与其他医疗产品不同,基因疗法通常涉及：
1、CMC（化学、制造和控制）考虑事项
• 早期阶段：特性描述、作用机制（MOA）、细胞动力学和载体生物分布
• 后期阶段：质量和效力
2）延长的生物活性和长期随访的需要
3）产品递送程序；产品与设备的兼容性
4）免疫原性监测
1）动物模型: 模型选择的科学理由，及非临床数据如组织病理学数据比较有助于推断临床剂量水平。2）产品动力学概况：细胞活率（cell fate）或载体生物分布。3）给药途径：尽可能接近临床情况,给药的时间和速率、产品在局部微环境中的活性等。4）标准毒理学评估：死亡率、实验室观察、体重、大体和组织病理学以及当前指导文件和ICH指南中建议的其他终点。5）设计：随机分组分配、适当的对照、盲法评估、足够的研究持续时间，以及产品持久性评估。
• 递送装置或给药途径
• 剂量限制性毒性
• 随访时间应根据具体产品定制
• 分阶段方案；个体受试者和整个研究的停止标准
• 监测免疫原性，评估病毒载体脱落
• 在疾病或状况的背景下，对人群的安全性是可接受的
▎疗效
• 药物和生物制品的批准必须基于充分的有效性证据和安全性证据。• 现有数据显示，在批准时以及产品整个生命周期中，产品的益处大于其风险。• 某些产品开发对于常见疾病可行的，但可能对罕见疾病不可行。例如：৹ 单臂研究支持监管决策
৹ 具有很大益处的幅度（Large magnitude of benefit）
৹ 设计良好的自然史研究可能对快速进展、严重和罕见的疾病提供支持• 任何相关的伴随诊断或共同开发的设备都可与产品一起提供。
• 对于未满足医疗需求的严重疾病，加快项目和其他激励措施。
加速途径包括：快速通道（Fast Track）、突破性疗法（Breakthrough Therapy）、再生医学先进疗法（Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT)）、加速审批（Accelerated Approval）、优先审评（Priority Review）。每个路径关注点详见视频介绍或slides介绍。FDA已经批准了22种基因治疗产品,其中大部分属于罕见疾病。OTP目前监督2,600多个活跃的研究产品。协作和灵活性对于细胞和基因治疗产品的开发至关重要。FDA表示CBER 2024 优先事项为罕见病产品开发， 并再次表示在数千种罕见的遗传性和获得性疾病中，有数百种疾病每年影响一到数千人，这些疾病可以通过新型基因疗法（GT）来解决。解决分子缺陷可能会使一些更常见的疾病变为非常罕见的疾病（Addressing molecular defects may reduce some more common diseases to very rare diseases）。FDA也展望了未来CBER 针对罕见病开发采取的行动包括：通过研究推进细胞和基因治疗（GT）的制造技术（Advancing manufacturing technologies）、平台技术应用的提供（Application of platform technology provision）、更清晰地定义基因治疗加速审批的使用（clearly define the use of accelerated approval for GT）、探索与其他监管机构同时提交和产品审查、罕见病的沟通试点（Communication pilot）。其中FDA对全球基因疗法合作（Gene Therapies Global (CoGenT Global) Pilot）试点做了进一步解释：• 初始参与由ICH常设监管成员进行；
• 合作伙伴可以参与内部监管会议和包括申办方在内的会议；
• 与合作伙伴共享并讨论具体的监管审查；
• 所有会议的进行和信息的共享都在严格的保密协议下进行；
• 目标是提高监管过程的效率，减少机构和申办方的时间和成本；FDA特别指出，支持推进罕见病治疗的临床试验（Support for clinical Trials Advancing Rare disease Therapeutics）（START）试点的目标是进一步加快用于解决罕见病治疗中未满足的医疗需求的产品开发速度。• 产品正在开发中，以申请上市
• 旨在解决罕见病治疗中的未满足的医疗需求
• 可能导致在生命的第一个十年内出现严重残疾或死亡
• 加强沟通
（1）Grace Science LLC公司的编码人类NGLY1（GS-100）的密码子优化全长版本的重组腺相关病毒9型载体；
（2）Myrtelle, Inc公司的含有密码子优化人类ASPA cDNA的自互补DNA载体的腺相关病毒（rAAV-Olig001-ASPA）；
（3）Moderna TX 公司的脂质纳米颗粒包裹的mRNA，编码正常的人类MUT蛋白（mRNA-3705）；
（4）Neurogene, Inc公司的重组9型腺相关病毒载体MECP2转基因。（以上产品较新颖，翻译术语可能有误、欠佳）
FDA强调RDEA（Rare Disease Endpoint Advancement ）是通过提供一个机制让申办方在整个疗效终点开发过程中与FDA合作，以推进罕见病药物开发计划。成功申请到的申请人可以请求最多4次与FDA的会议，以讨论其提出的新终点的开发。在完成四次RDEA会议后，申办方可以根据需要，通过其他正式会议机制（如B类、C类、C类替代终点或D类会议）请求FDA的额外意见。综上，基因治疗是一种利用基因工程技术，将正常基因或具有治疗作用的基因导入患者体内，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，从而达到治疗目的的治疗方法。其原理是通过修复、替换或调控基因的表达，从源头上解决疾病的发生机制，具有治疗多种难治性疾病，尤其是遗传性疾病和某些癌症的潜力。• 体外基因治疗：先将患者的细胞在体外进行基因修饰，然后将这些经过改造的细胞重新输回患者体内。例如，利用慢病毒载体将正常基因导入患者的造血干细胞，经过体外培养和基因修饰后，再将其移植回患者体内，以治疗某些遗传性血液疾病。• 体内基因治疗：直接将治疗性基因导入患者体内，使其在体内特定细胞中表达，发挥治疗作用。如通过腺相关病毒（AAV）载体将治疗性基因直接注射到患者的眼部，用于治疗某些遗传性眼病。
• 遗传性疾病：基因治疗为许多遗传性疾病，如镰状细胞贫血、囊性纤维化、杜氏肌营养不良等，提供了潜在的根治方法。通过纠正致病基因的缺陷，能够从根本上改善患者的病情，提高患者的生活质量和预期寿命。• 癌症治疗：基因治疗在癌症治疗中展现出广阔的应用前景。一方面，可以通过基因编辑技术增强患者自身免疫细胞对癌细胞的识别和杀伤能力，如 CAR-T 细胞疗法；另一方面，可以利用病毒载体将抗癌基因导入癌细胞，使其在癌细胞内表达，直接杀死癌细胞或抑制癌细胞的增殖。• 心血管疾病：基因治疗可用于治疗一些心血管疾病，如心肌梗死、心力衰竭等。通过导入血管生成相关基因，促进受损心肌的血管新生，改善心肌的血液供应，从而减轻心脏损伤，改善心脏功能。• 神经系统疾病：对于一些神经系统疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病等，基因治疗有望通过修复神经细胞的基因缺陷或调控神经细胞的代谢途径，减缓疾病的进展，改善患者的神经功能。基因治疗的挑战是安全性问题：基因治疗的安全性是其面临的重大挑战之一。病毒载体可能引发免疫反应、插入突变等不良事件，非病毒载体的基因转移效率较低且可能存在生物相容性问题。此外，基因编辑技术的脱靶效应也可能导致非目标基因的意外突变，带来潜在的风险。• 有效性问题：虽然基因治疗在一些疾病中取得了初步的治疗效果，但其治疗效果的稳定性和持久性仍需进一步提高。部分患者可能出现治疗效果不佳或病情复发的情况，需要不断优化治疗方案和载体系统。
• 伦理与社会问题：基因治疗涉及到人类基因的改变，引发了诸多伦理和社会争议。例如，生殖细胞基因编辑可能对人类基因库产生不可预测的影响，引发“设计婴儿”等伦理困境；基因治疗的高昂费用也可能导致医疗资源的不公平分配，加剧社会不平等。• 技术进步：随着基因编辑技术的不断改进、新型基因载体的研发以及基因表达调控技术的日益成熟，基因治疗的安全性和有效性有望得到显著提升。例如，开发更精准的基因编辑工具，降低脱靶效应；研制更安全、高效的基因载体，提高基因转移效率和靶向性。
• 临床应用拓展：未来，基因治疗有望在更多疾病领域取得突破，为更多的患者带来希望。同时，随着基因治疗技术的不断发展和临床应用的积累，其治疗方案将更加个性化和精准化，能够根据患者的具体病情和基因特征制定最佳的治疗策略。
• 政策支持与监管完善：各国政府和相关机构将加大对基因治疗研究的支持力度，制定更加科学合理的政策和监管措施，促进基因治疗技术的健康发展。这将有助于规范基因治疗的临床应用，保障患者的安全和权益，推动基因治疗产业的可持续发展。
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