猎食与猎药

职场 2025-01-16 14:41 江苏

新药发现经常与捕食猎物相比较，药物开发者也经常被称作猎药人。新药发现确实与自然界的捕食者/猎物平衡与博弈有很多相似的地方，今天聊一下这个话题。

宏观层面：支付调控的生态系统

在一个动态平衡的生态系统中，每个物种都面临捕食和成为猎物的挑战。捕食成功率与很多因素有关，下图是一些著名哺乳动物的捕食成功率，打问号的狮子我单独查了一下、如果单独捕食成功率约为15%。

凶猛的捕食者对付弱势猎物成功率以及现在观察到的平衡点受多个因素影响。成功率如果上升会加速猎物消耗而重新回到平衡点或捕食者数量增加而建立新的平衡，而成功率下降捕食者的数量会因为失败者会被饥饿淘汰、也打破现有平衡。成功率低的捕食者也能生存一个原因是猎物的热量价值较高，而猎物热量价值较低的捕食者则必须捕食成功率也更高才能生存。

这些特征与新药发现基本一致。新分子实体药物（NME）发现的成功率一直在10%左右徘徊，这个平均值与支付意愿和技术水平相关。如果支付高创新度产品力度提高企业则有动力追逐更高价值、更高风险资产导致成功率下降，比如支付部门要是承诺某个疾病可以不惜任何代价治疗、那么不管成功率多低都会有人入场，这么多人买彩票就是概念验证。

反之如果支付不力药企会降低风险容忍度、造成内卷，变成类似一次性打火机行业。在目前的支付体系下，做平均难度项目成功率长期达不到10%的企业可能已经改行做其它生意了。有些头部企业成功率虽然可能超过10%、但长期超过这个平均值也不容易，从而有了现在的制药生态系统。

同样是NME也分为FIC和me-too。价值更高的FIC成功率更低，价值较低的me-too药物成功率更高，维持系统的动态平衡。如果没有支付端支撑，高风险的FIC成功率下降那么追逐FIC的企业数量会减少，同样如果me-too在销售端遇到困难也会把厂家推回到FIC，如果二者成功率都下降制药工业则会萎缩。FIC与me-too资产数量如同草原上的狮子和猎狗会随着猎物数量、热量价值、和捕捉难度的波动呈周期性变化，就是上次说到的风险周期。

无论哪类捕食者都需要有一定技能渡过feast and famine周期以保证物种不被淘汰。低成功率捕食者需要能容忍长时间无热量摄入，类似追求重磅药物的大药厂通常财力雄厚、一两年没有新产品也能继续存在或可以高价收购晚期资产。

低热量捕食者需要有一定追逐高风险猎物技能，在me-too过度内卷的时期也能参与FIC的竞争。最近几年因为几个容量较大产品如GLP-1和DXd ADC的出现以及高风险FIC项目的连续失败令资本市场更加青睐me-too药物，但这种环境下成长起来的年轻从业者要有重新进入FIC竞争的准备。

微观层面：去风险与险中求胜

微观层面捕食也与新药发现有诸多相似之处。为了提高捕食成功率，捕食者通常要在行动前判断与猎物的距离是否有足够成功率、可能也要评估一下追逐哪一个具体猎物最有可能成功，这与新药发现临床前优化筛选的去风险过程类似。对于某些药物、如PCSK9抗体，临床前优化水平就能大概预测临床表现。

但对多数药物、尤其是中枢药物来说决定胜负的还是临床阶段对风险收益决策，这类似捕食者开始奔跑之后的执行力和判断力，尘土飞扬角逐中的随机应变和体力分配比你动手前的复杂分析研判更重要。PD-1药物在一线肺癌的争夺是个经典例子，当时并没有可靠的临床前数据支持IO/化疗组合、有些免疫学家甚至认为这是自毁长城，但默沙东凭借这个策略完成了制药史上最成功的弯道超车。就连EGFR抑制剂这种高度靶向药物在变异EGFR肺癌患者中的特殊疗效也是后来在临床中发现的。

去年上市的KarXT（Cobenfy）和刚刚强生以146亿收购的lumateperone（Caplyta）则展现了中枢药物临床开发技能的重要性。中枢药物通常机理复杂，一个原因是中枢受体和神经递质繁多且关系复杂。五羟色胺和多巴胺从化学结构看当作同族化合物也说得过去，很多甾体荷尔蒙也构效关系十分暧昧。

所以中枢药物很少有高度特异性的、都是与很多受体有着千丝万缕的瓜葛，加上临床前动物模型和整个评价系统的不可靠，造成几乎每个药物都是独特的。KarXT说是M4激动剂，但同样是M4受体激动剂（或PAM）的Emraclidine却失败了一个二期临床。你可以赞扬Intra-Cellular深耕20年掌握了开发了Caplyta的全部技巧，但他们的换代产品却是一个氘代Caplyta。以前吸入氯胺酮火的时候艾尔建开发了一个高选择性NMDA拮抗剂rapastinel，结果一天失败三个三期临床。

保护战利品：me-only是否可能？

捕食者抓到猎物经常会引来其它捕食者分一杯羹、类似me-too跟踪者，当然专利过期仿制药会彻底让原研药失去垄断地位。Me-too竞争的激烈程度与几个因素有关，比如对微创新产品审批和支付相对宽松的上世纪me-too是绝对主流。

尽管现在监管、支付更向FIC倾斜，但高价值、大容量靶点如GLP-1、DXd ADC还是因为预期市场足够大能容得下多家企业而吸引了大量高估值me-too项目。对于GLP-1、DXd这样树大招风、临床前评价体系又相对清楚的药物避免me-too跟踪没有任何可能。

但对于临床前评价体系高度不确定的靶点防止me-too竞争是可能的、如上面提到的Cobenfy等中枢药物，前提是你临床开发判断力和执行力超强。多年前一位猎药人提出过me-only药物开发模式，当时引起业界很多争论。

历史上有一些非常高价值药物并没有真正的me-too竞争者，比如曾经的药王波立维只有在专利快过期的时候才迎来第一个me-too药物prasugrel（Effient）、并且没有成为大药。另外有些重磅药物如紫杉醇、质子泵抑制剂虽然有me-too药物出现，但化学结构高度类似、对首创药物的尊重与敬畏跃然纸上。

— 小结 —

猎食与猎药有诸多相似之处。一个重要区别是人体生物学靶点不会像猎物一样通过繁殖增加，另外猎物虽然在生存压力下也会演化出新的反猎食生存技能、但与低悬靶点枯竭后的所谓不可成药靶点难度增加比还是有区别，所以维护猎药生态系统更困难。药物对人类生活质量和长度的重要性不亚于猎物之于捕食者，猎药人要不断提高捕猎技术、但社会支付意愿和能力也是避免猎药人这个物种消失的重要支撑。

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