2024年8月21日，国家药品监督管理局（NMPA）通过优先审评审批程序附条件批准信达生物科技有限公司申报的1类创新药氟泽雷塞片（商品名：达伯特）上市，该药适用于至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，为患者提供新的治疗选择。
氟泽雷塞（IBI351）
获批依据：该药物的上市申请是依据吴一龙教授牵头开展的一项单臂II期临床研究（NCT05005234），并在《J Thorac Oncol》期刊上发表数据，研究共纳入116例携带KRAS G12C突变，标准治疗失败或不耐受的非小细胞肺癌患者，接受氟泽雷塞（IBI351）单药治疗，结果显示，总缓解率（ORR）为49.1%，疾病控制率（DCR）达90.5%，中位无进展生存期（PFS）为9.7个月，中位总生存期（OS）未达到[3]。
2024年ASCO大会再次更新数据，33例入组患者分析，总缓解率（ORR）为81.8%，疾病控制率（DCR）达100%[4]。
这是国内首个获批上市的KRAS 抑制剂。KRAS基因是实体瘤中发现最早、最常见的致癌基因之一，但由于KRAS无药物结合小分子口袋的特殊结构和极强的GTP/GDP结合功能，KRAS曾被人认为是不可成药靶点，近年来KRAS基因不断突破困境，从“不可成药靶点”荣登明星舞台，让我们一览KRAS基因及在癌症中药物获批情况。
KRAS基因属于RAS家族，定位在12号染色体上。KRAS基因就像体内一个“开关”，它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用，正常的KRAS基因可抑制肿瘤细胞生长，而一旦发生突变，它就会持续刺激细胞生长，打乱生长规律，从而导致肿瘤的发生[5]。
图1 KRAS简介 (a) KRAS基因结构；(b) KRAS蛋白功能；(c) KRAS信号通路[5]
KRAS基因突变主要发生在第12、13及61号密码子，约85%是第12号密码子突变，包括G12A、G12C、G12D、G12R、G12S 及 G12V等[6]，其中G12C突变最常见，约发生在10% -13%的肺腺癌和1%-3%的结直肠癌患者及其他实体瘤患者中[7]。
图2 KRAS基因突变[8]
1.Sotorasib（AMG510）
KRAS G12C抑制剂Sotorasib的诞生是幸运的，KRAS G12C突变从甘氨酸突变为半胱氨酸使之有机可乘，该突变位点与不可逆抑制剂Sotorasib的结合破坏了switch-I和 switch-II口袋，从而阻止下游信号传导，抑制细胞生长，促进细胞凋亡[8]。
图3 Sotorasib结构与作用机理[8]
2021年5月28日，FDA加速批准Sotorasib用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者，这些患者至少接受过一次全身治疗。
FDA的批准是基于多中心、单臂、开放标签的CodeBreaK 100 II期研究（NCT03600883），共纳入124名经治的KRAS G12C突变的NSCLC患者，结果显示，总缓解率（ORR）为36%，完全缓解率2%，部分缓解率35%，中位缓解持续时间（DOR）为10.0个月，中位总生存期（OS）为12.5个月，58%患者的缓解持续时间（DOR）超过6个月。
表1 Sotorasib疗效
2.Adagrasib（MRTX849）
Adagrasib是Mirati Therapeutics公司研发的KRAS G12C抑制剂，能不可逆和选择性结合KRAS G12C，将其锁定在失活状态。
2022年12月12日，FDA加速批准Adagrasib 用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者，这些患者至少接受过一次全身治疗。
FDA的批准是基于多中心、单臂、开放标签的KRYSTAL-1 研究(NCT03785249)，共纳入112名经治的KRAS G12C突变的NSCLC患者，结果显示，总缓解率（ORR）为43%，完全缓解率0.9%，部分缓解率42%，中位缓解持续时间（DOR）为8.5个月。
表2 Adagrasib疗效
参考文献
NMPA官网
FDA官网
Zhou Qing, Meng Xiangjiao, Sun Longhua, et al. Efficacy and safety of KRAS G12C inhibitor IBI351 monothera
2024 ASCO Oral.LBA8511
Friedlaender A, Drilon A, Weiss GJ, Banna GL, Addeo A. KRAS as a druggable target in NSCLC: Rising like a phoenix after decades of development failures. Cancer Treat Rev. 2020;85:101978.
Cox AD, Der CJ. Ras history: The saga continues. Small GTPases. 2010;1(1):2-27.
Veluswamy R, Mack PC, Houldsworth J, Elkhouly E, Hirsch FR. KRAS G12C-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer: Biology, Developmental Therapeutics, and Molecular Testing. J Mol Diagn. 2021;23(5):507-520.
Shin, Youngsook et al. “Discovery of N-(1-Acryloylazetidin-3-yl)-2-(1H-indol-1-yl) acetamides as Covalent Inhibitors of KRASG12C.” ACS medicinal chemistry letters vol. 10,9 1302-1308. 20 Aug. 2019.
