NF2 相关的神经鞘瘤病（原名：神经纤维瘤病 2 型，NF2）是由 NF2 突变导致的较罕见的常染色体显性遗传肿瘤易感综合征，发病率为 1/25 000~1/33 000[1]。NF2 可在受精后产生新发突变，导致嵌合体的出现。嵌合体在 NF2 患者中比例较高，但由于症状不典型，临床诊疗中常常难以识别和鉴别诊断，会对后续的临床管理产生一定的影响。本文分享1 例于分子病理层面基因检测辅助诊断的嵌合体型 NF2 相关的神经鞘瘤病[8]，以提升临床上对该病的认识，避免误诊和漏诊。
患者：男性，25 岁。
症状体征：2016 年出现左下肢不适，体格检查发现左下肢肌力下降伴直腿抬高试验及加强试验（+）；2022 年出现胸痛；不伴听力、视力损害，皮肤无牛奶咖啡斑。
病理诊断：嵌合体型 NF2 相关的神经鞘瘤病。
1）含常规苏木素-伊红染色
2）免疫组织化学染色
3）高通量二代测序基因检测(NGS)：
a.胸壁肿物行二代测序（NGS）检测，检出 NF2: Q410*无义突变（c.1228C>T，Ⅱ类变异，体系突变），突变丰度为 46.57%，基于杂合性 SNP 的生信数据分析显示该肿瘤为二倍体，存在 22 染色体长臂（22q）的杂合性缺失（LOH）。
b.外周血未检出 NF2 的胚系变异。
自 2016 年始，患者先后五次入院，分别于骨科、胸外科及神经外科行 6 次外科诊疗：1 次肿物穿刺，3 次肿物切除，2 次伽马刀治疗。
第 2 次伽马刀治疗后随访 7 个月，患者一般情况良好。
总结
NF2 相关的神经鞘瘤病是一种 NF2 基因的致病性突变为发病基础的常染色体显性遗传综合征，常表现为神经系统的多发良性肿瘤，尤其是神经鞘瘤[2]。NF2 有很高的新发突变率，导致其中一些细胞群携带突变，而另一些细胞不携带，即嵌合现象。既往文献报道 NF2 患者中嵌合体约占 25%~33%，最近一项对 1055 例新发 NF2 病例使用高深度测序、多重连接探针（MLPA）技术发现这类患者中嵌合体的比率高达 59.7%[3]。本例患者通过对肿瘤组织进行基于杂合性 SNP 的生信分析帮助最终确诊，提示嵌合体型诊断对基因测序数据的分析和生信算法要求较高，诊断具有一定的挑战性。
NF2 相关的神经鞘瘤病现阶段治疗手段主要包括外科手术、立体定向放射治疗和抗血管靶向药物治疗、神经功能重建等[4]。目前专家共识推荐综合评估患者的整体状态、肿瘤负荷、治疗获益以及治疗风险后，制定个体化治疗方案，通过多学科协作，选用最合适的治疗方式[4]，主要以减轻症状、减少并发症、降低肿瘤复发率、提高生活质量为主，该疾病目前难以根治。目前认为，NF2 患者临床表现的轻重程度与基因突变类型相关，截断突变通常与多发肿瘤及高疾病相关死亡率有关，而诊断为嵌合体型患者临床症状相对较轻。本例患者 NF2 存在 c.1228C>T 点突变导致突变位点后产生异常终止码，属于截断突变，有文献认为该突变可能使患者发病较早，预后不佳[5]。有数据显示截断突变患者首次出现症状的平均年龄是 16岁，中位死亡年龄为 45.9 岁，而剪接点突变和错义突变患者中位死亡年龄为 74.2 岁和 79.1岁[6]。此外，出现症状的年龄越小[7]，病程的发展越严重。综上，对于发病年龄较早的患者，NF2 为无义突变，即使诊断为嵌合体型仍需要密切随访监测，尤其需要关注 NF2 相关的肿瘤如神经鞘瘤、脑膜瘤、室管膜瘤以及眼部病变等，建议每年做一次头颅 MRI 检查、听力及眼科检查[4]。
NF2 相关的神经鞘瘤病和 SMARCB1/LZTR1 相关的神经鞘瘤病是遗传基因上截然不同的肿瘤易感综合征，二者在治疗策略、预后咨询和对血缘直系亲属的遗传筛查策略等后续临床管理上均存在差异，因此，准确诊断对于确定患者个体化的预后、随访和治疗方案至关重要。对 NGS 数据进行高深度测序分析，能够提高嵌合体型 NF2 的检出率。
参考文献
[1] Gregory GE, AI Islim, CJ Hannan, et al. The clinical, genetic, and immune landscape of meningioma in patients with NF2-schwannomatosis[J]. Neurooncol Adv, 2023, 5(Suppl 1): i94-i104.
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[3] Evans DG, CL Hartley, PT Smith, et al. Incidence of mosaicism in 1055 de novo NF2 cases: much higher than previous estimates with high utility of next-generation sequencing[J]. Genet Med, 2020, 22(1): 53-59.
[4] 中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会. 2 型神经纤维瘤病神经系统肿瘤多学科协作诊疗策略中 国专家共识[J]. 中华神经外科杂志，2021，37（7）：663-668.
[5] 周洛文，舒凯，雷霆. 新发 2 型神经纤维瘤病 1 例及文献分析[J]. 国际神经病学神经外科学 杂志，2020，47（6）：614-617.
[6] 刘羽阳，张家墅，杨仕明，等. 神经纤维瘤病Ⅱ型基因型与表型研究现况[J]. 中华耳科学杂志，2020，18（1）：33-38.
[7] Forde C, AT King, SA Rutherford, et al. Disease course of neurofibromatosis type 2: a 30-year follow-up study of 353 patients seen at a single institution[J]. Neuro Oncol, 2021, 23(7): 1113-1124.
[8] 戴敏倩, et al. 嵌合体型 NF2 相关的神经鞘瘤病 1 例. 中国临床案例成果数据库.CHINESE MEDICAL CASE REPOSITORY 2024,6.
