2024年8月6日，美国药品监督管理局（FDA）批准靶向药物IDH抑制剂Vorasidenib (Voranigo, Servier Pharmaceuticals LLC)上市，用于携带易感IDH1或IDH2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤12岁及以上儿童和成人患者，且患者经过手术后（包括活检、次全切除术或总全切除术）。
获批依据研究
INDIGO (NCT04164901) 是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照试验，纳入了 331 名 2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者，这些患者在手术后发生了易感 IDH1 或 IDH2 突变，对疗效进行了评估。患者按 1:1 的比例随机接受每日一次的Vorasidenib 40 毫克口服，或安慰剂口服，直至病情进展或出现不可接受的毒性。接受过化疗或放疗等抗癌治疗的患者被研究排除在外。
结果显示，在 14.2 个月的中位随访期内，226 名患者（68.3%）继续接受 Vorasidenib 或安慰剂治疗。与安慰剂组相比，Vorasidenib 组的无进展生存期（mPFS)显著改善，达27.7 个月 vs. 11.1 个月；疾病进展或死亡的风险比为0.39。Vorasidenib组未达到中位TTNI（下次干预时间），安慰剂组的中位TTNI为17.8个月（HR=0.26）。
最常见的（≥15%）不良反应是疲劳、头痛、COVID-19 感染、肌肉骨骼疼痛、腹泻、恶心和癫痫发作。最常见的 3 级或 4 级实验室异常（>2%）是丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、GGT 升高和中性粒细胞减少。
Vorasidenib 对于成人患者的推荐剂量为每日一次口服 40 毫克，直至病情进展或出现不可接受的毒性。12 岁及以上的儿童患者推荐剂量基于体重：体重 ≥ 40 公斤的患者：每日一次口服 40 毫克。体重 < 40 公斤的患者：每日一次口服 20 毫克。
目前，脑胶质瘤治疗仍以手术切除为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法，比如胶质母细胞瘤术后放疗联合替莫唑胺同步并辅助替莫唑胺化疗，已成为成人新诊断胶质母细胞瘤的标准治疗方案。
此外，伴随胶质瘤靶向药的获批上市，靶向治疗也为患者多提供了一种选择，但是否适用于靶向治疗，基因检测的指导此时必不可少，目前国内外已获批和指南推荐的靶药与对应需检测基因如下。
靶药 | 基因变异 | 适应症 |
Vorasidenib | IDH1突变、 IDH2突变 | FDA批准：IDH1或IDH2突变的2级星形细胞瘤或少突胶质瘤的12岁及以上成人和儿童患者。 |
达拉非尼+曲美替尼 | BRAF V600E | FDA批准：≥1岁儿童低级别胶质瘤患者； NCCN指南推荐：辅助治疗方案或复发或进展的儿童弥漫性高级别胶质瘤患者。 NCCN指南推荐：胶质瘤、节细胞胶质瘤成人患者。 |
维莫非尼 | BRAF V600E | NCCN指南推荐：辅助治疗方案或复发或进展的儿童弥漫性高级别胶质瘤患者。 |
维莫非尼+Cobimetinib | BRAF V600E | NCCN指南推荐：胶质瘤、节细胞胶质瘤成人患者。 |
司美替尼 | KIAA1549-BRAF、 BRAF V600E、 NF1突变 | NCCN指南推荐：复发或进展性成人胶质瘤患者。 |
Tovorafenib | BRAF融合/重排、 BRAF V600突变 | FDA批准：6个月及以上复发或难治性儿童低级别胶质瘤(LGG)患者。 |
伯瑞替尼 | PTPRZ1-MET | NMPA批准：IDH突变型WHO 4级星形细胞瘤、既往有较低级别病史的胶质母细胞瘤（GBM）成人患者。 |
艾伏尼布 | IDH1突变 | NCCN指南推荐：复发或进展性少突胶质瘤（IDH突变型、1p19q共缺失）、星形细胞瘤（IDH突变型）成人患者。 |
恩曲替尼、拉罗替尼 | NTRK1/2/3融合 | NCCN指南推荐：胶质瘤成人患者、儿童弥漫性高级别胶质瘤患者。 |
对于脑胶质瘤患者，基因检测的目的除了指导靶向治疗外，另一非常重要的意义就是辅助分子分型和评估预后情况。
1. 基因检测辅助胶质瘤的分子诊断/分型
根据WHO中枢神经系统肿瘤分类（2021），胶质瘤类型及基因变异特征如下：
2. 基因检测结果评估胶质瘤患者预后情况
根据卫健委发布的脑胶质瘤诊疗指南（2022版）：
1）提示预后良好的基因变异有：IDH1/2突变、1p/19联合缺失、ATRX、TERT启动子突变、MGMT甲基化、YAP1融合、NF1突变；
2）提示预后较差的基因变异有：H3 突变、CDKN2A/B纯和缺失、7p+/10q-、MET融合、ZFTA融合、MYCN扩增。
详见下图：
注：不同检测技术平台：FISH，荧光原位杂交技术；PCR，聚合酶链式反应技术；qPCR，定量聚合酶链式反应技术；MLPA，多重连接依赖探针扩增技术。
附：
脑胶质瘤整合病理诊断流程图
脑胶质瘤临床综合诊疗流程与推荐证据级别
参考文献
1. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-vorasidenib-grade-2-astrocytoma-or-oligodendroglioma-susceptible-idh1-or-idh2-mutation
2. Mellinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023;389(7):589-601. doi:10.1056/NEJMoa2304194
3. 国家药品监督管理局药品审评中心 (cde.org.cn)
4. 药品 (nmpa.gov.cn)
5.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/oncology-cancer-hematologic-malignancies-approval-notifications
6. NCCN中枢神经系统肿瘤诊疗指南
7. NCCN儿童中枢神经系统肿瘤临床实践指南
8. 2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类
9. 脑胶质瘤诊疗指南（2022 年版）
