目前，胰腺癌仍面临治疗复杂问题，手术切除是胰腺癌患者获得治愈和长期生存的唯一有效方法，术后辅以放疗、化疗，可以控制症状，控制病情的发展。然而还有很多患者是确诊后已经晚期无法手术，除了放化疗治疗外，靶向治疗和免疫治疗也在不断研究和突破，今天针对胰腺癌靶向治疗药物进行了梳理，分享给有需要的患者。

目前，中国NMPA/美国FDA已批准上市、中国CSCO指南/美国NCCN指南推荐的胰腺癌靶药，一部分针对特异性靶点的靶药需要基因检测；一部分为多靶点抗血管生成抑制剂或针对胰腺癌特异蛋白表达的靶药不需基因检测。

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需做基因检测

1.PARP抑制剂：奥拉帕利、Rucaparib

1）奥拉帕利

上市适应症：用于治疗具有BRCA1/2致病或可能致病胚系突变的胰腺癌患者。

检测基因：BRCA1/2胚系突变

2）Rucaparib

NCCN指南推荐：1）Rucaparib作为携带BRCA1/2胚系突变、既往接受铂类药物治疗的胰腺癌患者的其它治疗方案。2）在4-6个月铂类的化疗后有响应或疾病稳定的胰腺癌转移性疾病患者的维持治疗可以考虑Rucaparib作为携带BRCA1/2体细胞突变、既往接受铂类药物治疗的患者的其他治疗方案。3）在4-6个月铂类的化疗后有响应或疾病稳定的胰腺癌转移性疾病患者的维持治疗可以考虑Rucaparib作为携带PALB2突变、既往接受铂类药物治疗的患者患者的其他治疗方案。

检测基因：BRCA1/2胚系突变、BRCA1/2体系突变、PALB2突变

2.KRAS抑制剂：Adagrasib、Sotorasib

KRAS基因突变在最常见于胰腺癌患者，90%以上的胰腺癌患者可能发生KRAS突变，其中最多见的是KRAS G12D、G12V和G12C等突变。FDA已批准KRAS抑制剂Aagrasib、 Sotorasib用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者治疗，但在胰腺癌还未获批。

NCCN指南推荐：KRAS抑制剂Aagrasib、 Sotorasib作为携带KRAS  G12C突变的局部晚期/转移性胰腺癌患者的后续治疗和复发性疾病的治疗方案。

检测基因：KRAS G12C突变

3. 其它抗实体瘤抑制剂

1）达拉非尼 + 曲美替尼

NCCN指南推荐：达拉非尼联合曲美替尼作为携带BRAF p.V600E突变的胰腺癌患者的治疗方案。

检测基因：BRAF p.V600E

2）塞普替尼

NCCN指南推荐：塞普替尼可作为携带RET融合胰腺癌患者的治疗方案。

检测基因：RET融合

3）拉罗替尼、恩曲替尼

NCCN指南推荐：拉罗替尼、恩曲替尼作为携带NTRK基因融合胰腺癌患者的治疗方案。

4）德曲妥珠单抗

NCCN指南推荐德曲妥珠单抗作为HER2阳性（IHC 3+）的PS评分好（0-1）、局部晚期/转移性胰腺癌患者的后续治疗和复发性疾病的治疗方案。

检测基因：ERBB2基因扩增

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不需做基因检测

1. EGFR靶向药：厄洛替尼、尼妥珠单抗

EGFR高表达常发生在晚期胰腺癌中，临床上针对EGFR的有靶向药可分为两类：一类是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过阻断EGFR与ATP的相互作用，从而抑制酪氨酸磷酸化与下游信号转导，如厄洛替尼；另一类是EGFR单克隆抗体，可阻断配体与受体的结合，如尼妥珠单抗。

1）厄洛替尼

上市适应症：厄洛替尼联合吉西他滨用于局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌患者的一线治疗。

2）尼妥珠单抗

上市适应症：尼妥珠单抗联合吉西他滨用于治疗KRAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者。

2.依维莫司

上市适应症：用于治疗不能切除、局部晚期或转移的进展期胰腺神经内分泌肿瘤患者。

3.舒尼替尼

上市适应症：用于进展性、分化良好，不可切除的局部晚期或转移性胰腺神经内分泌肿瘤患者的治疗。

4. 索凡替尼

上市适应症：用于治疗晚期胰腺神经内分泌瘤。

⭐注意：以上药物依维莫司、舒尼替尼、索凡替尼是针对胰腺神经内分泌肿瘤患者。

1. 双特异性抗体：Zenocutuzumab（NRG1靶点）

Zenocutuzumab是可与HER2和HER3受体同时结合的双特异性抗体，它可以阻止HER2和HER3形成二聚体，从而阻断神经调节蛋白的信号传导，因此它可能对NRG1阳性癌症特别有效。

2023年6月30日，在研的双特异性抗体疗法zenocutuzumab获得FDA突破性疗法认定，用于治疗先前接受过系统性治疗后仍出现进展的晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性胰腺癌患者。2023 ESMO报道，Zenocutuzumab治疗38例NRG1阳性胰腺导管腺癌患者，总体有效率为44%，其中1例为完全缓解，11例为部分缓解，显示出了良好的安全性和抗肿瘤活性。

2.Avutometinib/Defactinib

Avutometinib是一款RAF/MEK抑制剂，可通过增强RAS/MAPK通路抑制作用，产生更强效的抗肿瘤反应。Defactinib是一款FAK抑制剂，在FAK信号通路促进对多种抗癌药物的耐药性。

据2024 ASCO报道，一项Ⅰb/Ⅱ期试验，使用Avutometinib/Defactinib联合化疗（吉西他滨/白紫）一线治疗转移性胰腺癌患者。结果显示，在一线转移性胰腺癌患者中，Avutometinib/Defactinib联合化疗显示出显著的初步疗效，DL1剂量组中位应答时间为4.6个月，客观缓解率(ORR)为83%（5/6部分缓解，1例疾病稳定）。5例患者CA199水平有≥60%的下降。其余剂量组数据还未成熟。安全性与之前的临床数据一致[2024ASCO, Abstract 4140]。

3.ADC药物：MRG004A（TF靶点）

MRG004A是以TF为靶点研发的抗体偶联药物（ADC）。TF是一种跨膜糖蛋白，能激活癌细胞上的一些特殊蛋白，刺激癌细胞生长，胰腺癌变会引起TF升高。MRG004A通过TF靶点识别并结合癌细胞，释放出细胞毒素，进而导致癌细胞死亡。

据2024 ASCO报道，一项Ⅰ/Ⅱ期研究，使用抗体偶联药物MRG004A治疗实体瘤患者（3线及以上治疗患者占大多数）。结果显示，胰腺癌患者肿瘤体积在不同剂量组均不同程度的缩小，2.0剂量组最突出，且TF表达＞50%的患者显示出更好的抗肿瘤活性。在2.0剂量组，12例患者中5例TF表达≥50%且＜3L治疗的患者，其中4例部分缓解，1例疾病稳定，客观缓解率为80%，疾病控制率为100%，中位无进展生存期为5.5个月，其余2例进展患者，TF表达＜50%，5例疾病稳定患者中，3例TF表达＜50%。安全性可控[2024ASCO, Abstract 3002]。

4.Mitazalimab（CD40靶点）

Mitazalimab是一种靶向免疫细胞表面CD40蛋白的单克隆抗体，通过与CD40结合，能够激活患者免疫系统，提高其识别和消灭癌细胞的能力。该款药物在胰腺癌、卵巢癌、肝癌、肠癌、肺癌等中都具有潜在疗效。

OPTIMIZE-1研究1b/2期，评估Mitazalimab联合化疗一线治疗转移性胰腺癌患者的疗效和安全性，2024 ASCO上公布了数据，平均总生存期达14.3个月，客观缓解率达40.4%（23/57），达到了研究的主要终点。2024年6月底，该药物研发公司Alligator Bioscience再次更新数据，中位OS新增为14.9个月，18个月时的生存率为36.2%，显著高于之前化疗数据。

胰腺癌患者做基因检测的目的主要有以下几种：

1. 靶向治疗

针对靶向治疗，选择至少包括BRCA1/2、PALB2等HRR基因、KRAS、BRAF、NTRK1/2/3、RET、ERBB2基因的中小Panel即可。

2. 免疫治疗

针对免疫治疗，可单独做MSI/dMMR单项，因TMB检测需大Panel，TMB的价格高、证据推荐等级较低，考虑性价比，可不做。

3. 遗传筛查

指南推荐确诊胰腺癌患者接受胚系基因检测（如BRCA1/2、PALB2胚系突变等），可使用检测遗传性肿瘤综合征的基因panel或针对靶向治疗的中小panel，如果包含胰腺癌相关基因胚系突变检测，则直接选择如上一个中小Panel即可。

总结

虽然近几年胰腺癌靶向治疗已经取得一些进展，但是实际能达到临床转化仍远远不够，希望未来更多在研药物能有更好的临床数据公布和批准上市，使胰腺癌患者受益，延长生存期。

参考文献

1. FDA官网

2. NMPA官网

3. 胰腺癌NCCN指南

4. 胰腺癌CSCO指南

5. 2023ESMO摘要

6. 2024ASCO摘要