文章详情
文章类型：Research Article
题目：Asymmetric [4+2] annulation of N-sulfonyl ketimines: access to N-heterocycles bearing 1,3-nonadjacent stereocenters with a quaternary carbon center（非对称的[4+2]环化反应：N-磺酰基酮亚甲基化合物的合成：制备具有季碳中心的1,3-非邻立体异构体的一种方法）
作者：
第一作者：宣腾飞
通讯作者：任为武
通讯单位：中国海洋大学医药学院
DOI：10.20517/cs.2024.58
导读
苯并磺内酰胺及四氢喹唑啉骨架化合物是重要的含氮杂环化合物，具有独特的生物活性及结构特性，广泛存在于药物活性分子和天然产物中。本研究开发了一种有机小分子催化N-磺酰基酮亚胺与氨基查耳酮的[4+2]环化反应，可在温和条件下得到苯并磺内酰胺并四氢喹唑啉化合物，并具有优异的立体选择性（ee高达99%）。该方法为构建带有1,3-非连续季碳手性中心的N-杂环化合物提供了一种简洁高效的方法。
图片摘要
正文
将两个药效基团通过共价键连接起来，形成一个新的分子是一种经典的药物设计方法，二者并合所构建的含1,3-非连续手性中心的氮杂环结构可能具有潜在的生物活性，此外该骨架的不对称合成方法较少且无含季碳1,3-非连续手性中心骨架的合成方法被报道。因此，开发高效、简洁的方法构建含季碳1,3-非连续手性中心的苯并磺内酰胺并四氢喹唑啉骨架化合物具有重要的研究价值和应用前景。
图1. 含有1,3非连续季碳手性中心的氮杂环化合物的不对称合成方法
本文选用邻氨基查尔酮与苯并磺酰亚胺作为底物，探索更为高效、简洁的方法构建含季碳1,3-非连续手性中心骨架。通过对催化剂、溶剂等条件筛选，最终确定了最优条件。随后作者对底物进行了拓展，首先研究了不同取代的苯并磺酰亚胺的反应情况（图2），当苯环的C5、C6、C7位上连有不同的吸电子基和给电子基时，反应具有优异的对映选择性以及较高的非对映选择性。此外当将苯并磺酰亚胺的苯基替换为α-萘基、β-萘基时，反应分别取得了优异的98%、95%的对映选择性以及10:1、10:1的非对映选择性。将苯并磺酰亚胺的乙酯更换为甲酯时，也能够很好的契合该体系。随后本文研究了不同取代的邻氨基查尔酮的反应情况（图3）。R1所在苯环上的C4，C5位上连有吸电子基或给电子基时，反应具有优异的对映选择性以及高的非对映选择性，R2所在苯环的C5、C6位上连有吸电子基如溴原子或给电子基时，反应具有优异的对映选择性以及高的非对映选择性，并通过单晶衍射确定了产物的绝对构型。当将R2所在苯环替换为杂芳香环如噻吩环、呋喃环时，反应仍保持优异的对映选择性以及高的非对映选择性。
图2.不同取代苯并磺酰亚胺的底物拓展
图3.不同取代邻氨基查尔酮的底物拓展
作者同时通过对产物的衍生化，如Suzuki-Miyaura偶联反应和CeCl3/NaBH4羰基还原，证明反应具有良好的底物普适性及合成应用，还对标准反应进行了克级规模的放大，仍可以优异的对映选择性获得产物。
图4.克级反应及衍生化应
展望
本文开发出了一种简便高效的 N-磺酰基酮亚胺和氨基查耳酮的 [4+2] 环化反应。该反应在温和的条件下进行，并具有优异的对映选择性，为制备具有季碳1,3-非连续手性中心的苯并磺内酰胺并四氢喹唑啉化合物提供了便捷的方法。这种简单的合成方法产量极高，底物范围广泛。此方法对映选择性优异，底物适用范围广。该方法具有重要的研究价值和应用前景。在接下来的工作中，将对使用该方法得到的苯并五元磺内酰胺并四氢喹唑啉衍生物进行生物活性筛选，探索药物应用价值。
基金支持
青岛海洋科技中心专项经费资助 (No. 2022QNLM030003-2)，山东省泰山学者青年专家项目(No. tsqn201909056)，国家自然科学基金面上项目(No. 22171251)
*本文由作者提供，CS编辑部整理排版。
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