为什么我们还没有艾滋病疫苗?(2)
Why Don’t We Have an HIV Vaccine?
纪念世界“病毒鉴赏日（Virus Appreciation Day）”（每年10月3日）
前记
自从人类免疫缺陷病毒(HIV)于20世纪80年代初初次被发现，迄今近半个世纪已经过去了，人类仍然未能获得一种有效的艾滋病疫苗。目前全球的疫苗学家们面临的最大挑战之一就是开发有效的艾滋病疫苗。
有效的疫苗代表了遏制这种无法阻挡的全球艾滋病传播及其灾难性临床后果的最后希望。由于该病毒的广泛遗传多样性和杀伤性T淋巴细胞（CTL）在控制病毒方面的独特作用，开发这种疫苗一直是一项极具挑战性的任务。
将近半个世纪以来，已对各种传统的疫苗技术进行了尝试，结果都无法提供针对HIV的安全有效的保护。但近期在非人类灵长动物模型系统中，创新的刺激CTL的方法已显示出显著的治疗优势。目前正在进行人类临床试验，以评估这些涉及质粒DNA和活重组载体的疫苗策略。
以下分两部分介绍：“为什么我们还没有艾滋病疫苗?”
艾滋病疫苗开发的另一个障碍与病毒复制期间发生的高突变率有关。与同类型的其他酶不同，HIV逆转录酶没有校对机制，这意味着在每一轮复制过程中，它会在每条新的DNA链中引入多个错误。此外，每个病毒颗粒含有单链RNA的两个拷贝，逆转录酶经常在两条链之间来回切换，从而产生DNA拷贝，这些DNA拷贝是原先的两个RNA模板的重组体。再加上艾滋病毒的快速复制速度，这些因素导致在任何给定的感染者体内产生无限数量的病毒变种。为了证明这一点，请考虑以下数字:
· HIV逆转录酶的突变率约为每核苷酸每复制周期0.000034个突变。
· HIV基因组大约有10,000个核苷酸。
· 感染者每天会产生大约1,000亿个新的病毒颗粒。
因此，一个感染者在一天内可以产生大约340亿个病毒变种。设计一种能诱导广谱中和抗体和/或T细胞来对抗如此多不同变种的疫苗是一项艰巨的任务。
HIV疾病表现出的免疫缺损，主要根源是HIV直接感染并杀死适应性免疫反应的核心细胞。尽管HIV也会感染巨噬细胞和树突状细胞，但随着感染的进展，HIV主要针对携带CD4蛋白的T细胞，CD4是一种帮助HIV进入细胞的细胞表面蛋白质。这些CD4+T细胞也被称为辅助T细胞（T helper cells），对于激活适应性免疫反应至关重要，因为它们产生刺激B细胞产生抗体和杀灭病原体和感染细胞的信号分子（见图）。随着越来越多的辅助T细胞被感染并被杀死，它们的数量逐渐减少。因为缺乏辅助T细胞，B细胞无法被刺激产生抗体，细胞毒性T细胞（cytotoxic T cells）也无法被激活而攻击入侵的病原体——这种情况会导致免疫力越来越低下。
20世纪90年代中期，抗逆转录病毒治疗（ART）的发展标志着艾滋病大流行的重大转折点，因为这意味着HIV感染不再等同于不可避免的加速死亡的判决。ART是一套组合药物，可抑制病毒复制周期中涉及的各种因素的功能。这些因素包括促进病毒结合和进入细胞的蛋白质，以及逆转录酶、整合酶和蛋白酶等酶类。当适当地采用ART时，可将体内的HIV数量降低到无法检测的水平，从而降低向他人传播的风险，并极大地延长患者的预期寿命。
与此同时，在艾滋病疫苗的研究方面，努力仍在进行中，特别是人工智能（AI）出现后，带来了许多新工具能帮忙设计疫苗。AI辅助的预测模型能有各种用处，像搞清楚 HIV 的变异压力，估算对各种药物递送系统的免疫反应，找出广谱的中和抗体，还有处理临床试验复杂的工作流程等。
近期在非人类灵长动物模型系统中，创新的刺激CTL（细胞毒性T淋巴细胞）的方法已显示出显著的治疗优势。该方法与传统疫苗技术不同，后者预计无法提供针对HIV的安全有效的保护。目前正在进行人类临床试验，以评估这些涉及质粒DNA和活重组载体的疫苗策略。有关开发艾滋病疫苗的更多创新方法的探索也从未间断，包括其分子机制、靶点、有效性和潜在副作用等。
不过，考虑上面所说的许多障碍，还尚未包括全部障碍，则对艾滋病疫苗开发的任何承诺都得非常小心，有点怀疑精神也是应该的。
(全文完）
参考文献：
1. Zubair, A., et al. Clinical trials and recent progress in HIV vaccine development. Funct Integr Genomics 24, 143 (2024). https://doi.org/10.1007/s10142-024-01425-9 .
2. Epidemiologic Notes and Reports：Pneumocystis Pneumonia --- Los Angeles，MMWR Weekly Report，June 5, 1981 / 30(21);1-3
3. Taylor BS, et al. The challenge of HIV-1 subtype diversity. N Engl J Med. 2008 Apr 10;358(15):1590-602. doi: 10.1056/NEJMra0706737.
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