JACC重磅发表!首个超长效PCSK9单抗——瑞卡西单抗REMAIN-1研究见刊

学术   2024-10-10 18:31   山东  

前言

2024年10月9日,由复旦大学附属中山医院葛均波院士和中山大学孙逸仙纪念医院严励教授共同担任主要研究者的“瑞卡西单抗单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症Ⅲ期临床研究”[1]发表于Journal of the American College of Cardiology(JACC,IF:21.7)。JACC是美国心脏病学会的官方期刊,是心脏病学领域的权威学术期刊之一,在JCR和中科院分区中,分别位于Q1区和医学1区。

研究结果显示:在不联合他汀类药物治疗的情况下,瑞卡西单抗采用150mg Q4W、300mg Q8W及450mg Q12W三种单药治疗方案均可使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)较基线下降1.6~1.9mmol/L, 降幅可达50%,约90%受试者治疗后LDL-C<2.6mmol/L,且具有良好的安全性。值得一提的是,瑞卡西单抗给药间隔最长可达12周,相比于其他前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)单抗类药品具有显著优势,有利于改善患者的依从性,节约医疗资源,为临床治疗提供了新的选择。

REMAIN-1研究发表于JACC杂志



研究背景


血脂异常在动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发生发展中发挥着重要作用,中外指南均推荐LDL-C作为防治ASCVD的首要干预靶点[2]。他汀类药物是目前降LDL-C治疗的首选,中等强度他汀类药物能够降低LDL-C水平约30%~50%,但此类药物剂量加倍仅能增加6%的疗效,而不良反应则显著增加[3]。有研究发现中国人群中他汀引起的肌痛、肝酶升高的风险是欧洲人群的10倍[2]。此外他汀类药物需要每日服用,影响了患者长期依从性。一项面对全国16万人的调查数据显示,超过60%成人LDL-C水平大于指南推荐的理想水平(低危风险人群LDL-C<2.6mmol/L)[4],LDL-C升高人群中接受降LDL-C治疗的仅占3.6%。

瑞卡西单抗是一种IgG1型单克隆抗体,能够阻止PCSK9与LDL受体(LDLR)结合,从而增加肝细胞表面的LDLR表达,促进血清LDL-C清除,达到降脂效果。瑞卡西单抗已发表的1b/2期研究表明,在中等强度及以上他汀类药物治疗LDL-C控制不佳的患者中,三种不同剂量给药方案(150mg Q4W、300mg Q8W、450mg Q12W)均可进一步显著降低LDL-C水平,最长给药间隔达12周。有助于为临床提供更灵活更方便的治疗选择[5]


研究设计


REMAIN-1研究[1](NCT04849000)是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究,旨在评估瑞卡西单抗单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的疗效和安全性,国内59家研究中心共703名患者参与研究。研究纳入空腹LDL-C 2.6~4.9mmol/L、TG≤5.6mmol/L,且未来10年ASCVD风险<10%的患者,按2:1随机接受皮下注射瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W、450mg Q12W或安慰剂治疗。

研究包含核心治疗期及延伸治疗期两部分。在核心治疗期,受试者接受150mg Q4W和450mg Q12W剂量组治疗12周、300mg Q8W剂量组治疗16周或安慰剂治疗。在延伸治疗期,原安慰剂组受试者改为接受对应剂量和频次的瑞卡西单抗治疗,所有受试者接受瑞卡西单抗治疗至第24周,随后进入为期4周的安全随访。

研究主要终点为与安慰剂相比,瑞卡西单抗150mg Q4W和450mg Q12W治疗12周以及300mg Q8W治疗16周后LDL-C相较于基线变化的百分比。

图1. 研究设计



研究结果

1

 基线情况


研究纳入703例患者,瑞卡西单抗和安慰剂组受试者年龄、性别分布、体重和体重指数(BMI)水平、各项血脂指标水平均相似,具有可比性(表1)。

表1. 基线特征


2

 主要终点


与安慰剂组相比,瑞卡西单抗150mg Q4W单药治疗12周后LDL-C较基线的降幅为49.6%;300mg Q8W单药治疗16周后LDL-C降幅为52.8%;450mg Q12W单药治疗12周后LDL-C降幅为45.0%(均P<0.0001),三种不同剂量给药方案降低LDL-C效果相似(图2)。


图2. 瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案均显著降低LDL-C水平

进一步的亚组分析显示,无论年龄(<65 岁 vs. ≥65 岁)、BMI(<24kg/m2 vs. ≥24kg/m2)和基线LDL-C(<3.4mmol/L vs. ≥3.4mmol/L)水平如何,瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案均显著降低LDL-C水平(图3)。

图3. 瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案均显著降低不同亚组患者的LDL-C水平


3

 次要终点


  • LDL-C降低绝对值:至核心治疗期末,瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案LDL-C降低绝对值达 1.6mmol/L~1.9mmol/L。

  • LDL-C达标比例:至核心治疗期末,瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案LDL-C达标(LDL-C<2.6mmol/L)比例高达88.2%、91.0%和86.9%(图4)。

图4. 瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案均显著提高LDL-C达标比例

  • 非HDL-C、ApoB、Lp(a):至核心治疗期末,与基线相比瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案均显著降低非HDL-C、ApoB和Lp(a)水平(图5)。

图5. 瑞卡西单抗三种不同剂量给药方案均显著降低非HDL-C、ApoB和Lp(a)水平

  • 第24周时,核心治疗期接受瑞卡西单抗治疗的患者LDL-C较基线降幅为47.3%~53.1%,LDL-C<2.6mmol/L的比例高达84.5%~92.8%;在延伸治疗期从安慰剂改为瑞卡西单抗治疗的患者中,LDL-C水平较基线降幅为45.7%~52.8%,LDL-C<2.6mmol/L的比例为87.0%~87.9%。从安慰剂转换为瑞卡西单抗治疗后,降低LDL-C降幅及达标率与最初接受瑞卡西单抗组相似,进一步验证了瑞卡西单抗降低LDL-C的疗效(图6)。

图6. 从安慰剂转换为瑞卡西单抗治疗后,降低LDL-C的疗效与最初接受瑞卡西单抗组相似


4

 安全性


在核心治疗期间,瑞卡西单抗组和安慰剂组的治疗相关不良事件(TRAE)发生率相当(14.1% vs 11.1%),瑞卡西单抗组中93.94%的TRAE为轻度。在24周瑞卡西单抗治疗中,最常见的TRAEs是注射部位反应和高尿酸血症,发生率均<5%。

研究结果与展望


由于我国人群对他汀类药物耐受性较差和现有降脂治疗需要长期每日用药的特点,影响患者依从性,是我国LDL-C控制现状十分不理想的重要原因之一,亟需更加安全有效、用药频率更低的降脂药物,进一步提升降脂治疗率和达标率。

REMAIN-1研究结果证实瑞卡西单抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W单药治疗均可显著降低LDL-C水平,降幅可达50%,LDL-C<2.6mmol/L的达标率可高达90%。三种不同剂量给药方案之间的疗效相当,整体安全性和耐受性良好。这为瑞卡西单抗在ASCVD低危和中危风险的非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者治疗添加了有力证据,为临床上高胆固醇血症患者的治疗提供了更灵活可选的治疗方案。

目前国内上市的PCSK9单抗多为每2周或每4周给药一次,其便利性存在一定局限。瑞卡西单抗每4周、8周或12周给药方案为临床提供了更为灵活方便的治疗选择,最长达12周的给药间隔亦有利于提升患者的依从性,有助于节约医疗资源。

期待瑞卡西单抗上市之后为中国非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者治疗带来更优的治疗选择!


参考文献:

[1] JACC. Oct 09, 2024. Epublished DOI: 10.1016/j.jacc.2024.07.035.

[2] 中华心血管病杂志. 2023, 51(3): 221-255.

[3] Am J Manag Care. 2017 Jun;23(9 Suppl):S139-S148.

[4] International Journal of Cardiology. 260 (2018) 196–203.

[5] BMC Med. 2022 Jan 18;20(1):13.



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