随着心血管疾病的预防和治疗需求日益增长，PCSK9抑制剂作为一类新型降脂药物，因其显著的疗效和良好的安全性，迅速成为医学界关注的焦点。在此领域，中国原研药物也取得了令人瞩目的进展。
2024年10月9日，“瑞卡西单抗单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症：III期试验”（REMAIN-1研究）在《美国心脏病学会杂志》（JACC，IF=21.7）重磅发表1，这也是中国原研PCSK9抑制剂在国际顶级心血管期刊--JACC主刊上的首次亮相。这一成就不仅代表了中国企业在心血管疾病治疗领域的创新能力，也彰显了中国医学研究的国际影响力。值此荣耀之际，特邀主要研究者复旦大学附属中山医院葛均波院士和中山大学孙逸仙纪念医院严励教授，为读者带来REMAIN-1研究专业的解读以及对临床实践的启示。
问题一：您和您的团队在JACC发表的REMIAN-1研究，无疑为瑞卡西单抗未来应用在血脂异常治疗领域提供了强力的证据支持。能否请您回顾一下，本研究的开展背景，以及研究设计的初衷？
葛均波 院士
复旦大学附属中山医院
血脂异常是心血管疾病的重要危险因素之一，与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）密切相关。然而我国血脂管理现状仍不理想，临床实践中仍存在较多未被满足的治疗需求亟待解决，目前我国≥18岁人群血脂异常控制率仅为4.8%2。在大多数患者中他汀类药物单药治疗并不足以使其血脂水平达标，如急性冠脉综合征（ACS）患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标率为11.4%，缺血性卒中患者达标率为27.4%3,4。而他汀类药物剂量加倍，也仅仅带来额外6%血脂幅度的降低，然而副作用却可能明显增加。大剂量他汀可能导致如他汀相关的肌肉症状、肝功能异常、新发糖尿病等副作用4,5。因此，提高对降脂重视程度，贯彻执行指南推荐的降脂药物联合应用策略，特别是非他汀类药物的联合治疗，以增加患者的治疗选择势在必行。
PCSK9抑制剂作为一类新型降脂药物，在心血管疾病领域越来越受到关注及重视。瑞卡西单抗作为我国自主研发的长效PCSK9单抗类抑制剂，早在其Ib/II期研究中便展现出良好的疗效和安全性。因此，我们开展此项III期研究，旨在进一步探索瑞卡西单抗在血脂异常治疗中的潜力。在设计研究方案时，我们特别关注到国内现有的PCSK9单抗每半个月或一个月就需要给药一次，年给药次数最高可达24次，这意味着患者需要频繁来院就诊，治疗的不便利性也给这类慢病的长期管理带来压力和挑战。
瑞卡西单抗在分子结构进行了优化，通过优选抗体并引入“YTE”氨基酸突变技术，实现了比同类药物更长的半衰期（27天），我们设计了150mg每4周一次（Q4W）、300mg每8周一次（Q8W）以及450mg每12周一次（Q12W）三种剂量组给药方案，以期探索瑞卡西单抗为患者提供更为灵活的个性化治疗方案的可能性。基于上述背景，我们开展并顺利完成了REMAIN-1研究，也非常高兴看到此研究取得了积极的成果。
问题二：在您看来在REMAIN-1研究中，有哪些亮点值得关注？您如何评价和解读这些结果？
葛均波 院士
复旦大学附属中山医院
REMAIN-1研究在中国59个研究中心开展，纳入703例LDL-C为2.6~4.9 mmol/L、空腹甘油三酯（TG）<5.6 mmol/L，且10年ASCVD风险评分<10%的患者。
首先，瑞卡西单抗在降脂效果上表现出色。瑞卡西单抗150mg Q4W治疗12周后LDL-C较基线降低50.4%；300 mg Q8W治疗16周后LDL-C较基线降低50.5%；450 mg Q12W治疗12周后LDL-C较基线降低45.6%。
更值得一提的是，与其他单抗类PCSK9抑制剂相比，瑞卡西单抗在REMAIN-1研究中展现出长周期给药的绝对优势。现有的PCSK9单抗通常需要每2周、4周或6周给药一次，但在本研究中，300 mg Q8W和450 mg Q12W治疗组均表现出良好的降脂疗效，意味着瑞卡西单抗的给药间隔最长可达12周。此外，150mg瑞卡西单抗每4周给药一次，每年给药12次，这较其他150mg PCSK9单抗的每半个月给药一次，每年给药24次的频率相比减少一半。瑞卡西单抗的这一特点对于未来的临床实践中的患者管理具有潜在价值，尤其是在增加给药方案、提高给药的灵活性，以及提高患者依从性方面。
在大样本量的基础上，瑞卡西单抗在REMAIN-1研究中表现出对降低LDL-C水平强效且长效的特点，同时兼顾安全性，这为瑞卡西单抗未来的临床应用提供了有力的证据，为血脂管理提供更灵活的治疗选择。
问题三：在内分泌科室的临床诊疗实践中，非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的管理一直是一个挑战。能否谈谈您在参与此项研究时对这类患者的诊疗体会？
严励 教授
中山大学孙逸仙纪念医院
内分泌科室的患者中，非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者往往与其他代谢紊乱并存，尤其是高血压和糖尿病，即“三高”患者，导致发生严重心血管事件的风险成倍增高6。其中，血脂异常的患病率又是“三高“中最高，且达标率不容乐观。可见，实施高质量的“三高”共管，特别是促进降脂达标以提升我国慢性病患者健康水平显得尤为重要。
“三高” 人群往往面临终生服药的挑战，这意味着降脂目标的达成与患者用药依从性息息相关。目前他汀类药物治疗的患者往往需要每日服药，而较高的给药频率或使患者依从性大打折扣，因此在面对患者与药物长期相伴的“难言之痛”以及强调血脂长期稳定达标的新理念下，临床迫切需要新型长效降脂疗法来改善依从性，提高达标率。
REMAIN-1研究结果中，我们欣慰地看到瑞卡西单抗单药治疗即可有效提高ASCVD低中危患者的达标率，150mg Q4W、300mg Q8W以及450mg Q12W三个剂量组实现LDL-C达标的患者比例分别为88.2%、91.0%和86.9%1。我想此次REMAIN-1被JACC杂志认可，或也预示着其将为降脂管理带来了一件“利器”，也期待瑞卡西单抗能够在不久的将来投入临床使用，为“三高”共管助力。
问题四：对于REMAIN-1研究结果被JACC杂志收录，您觉得此项研究将为我国临床血脂管理带来哪些启发或者影响？
严励 教授
中山大学孙逸仙纪念医院
我们医生作为家属之外离患者最近的人，近年来越来越感知到治病也要治心的重要性。像血脂异常的治疗也不仅仅是短期的药物治疗，也是需要患者长期坚持的过程。REMAIN-1研究以降脂治疗的长期性和生活化为初心进行设计，其最终结果也不负期待地证实了瑞卡西单抗最长可达3个月的注射间隔，以及灵活给药的可行性，将大大缓解每天高频服用各种药物的压力，使患者在治疗过程中更加轻松便捷，这也意味着提供了一种让降脂治疗更为“生活化”的可能，减少治疗带来的生活负担，让患者在治疗期间依旧能够“做时间的朋友”，有助于患者以更加积极和轻松的心态面对长期的血脂管理，提高治疗依从性，从而提高治疗效果。
瑞卡西单抗作为中国自主研发的创新药物，经过结构优化，不仅能够安全高效且长效的降脂，还有望提高患者治疗依从性，充分体现了中国科研团队的智慧和创新能力。REMAIN-1研究结果被心血管领域的顶级期刊JACC收录，不仅是国际上对此研究本身科学性和创新性的认可，也是我国心血管疾病治疗领域研究达到国际先进水平的一个重要体现。希望瑞卡西单抗可早日获批上市，为临床血脂管理提供新选择，成为越来越多血脂异常患者的“守护者”， 帮助他们更好地控制疾病，享受自由的生活！
葛均波 院士
严励 教授
中山大学名医，二级教授，博士研究生导师
中山大学孙逸仙纪念医院内分泌内科主任
中华医学会内分泌学分会副主任委员，肥胖学组组长
中国医师协会内分泌科医师分会副会长
广东省糖尿病临床医学研究中心主任
国家临床医学研究中心广东分中心主任
广州市代谢性疾病重点实验室主任
广东省医师协会内分泌科医师分会第三届委员会主任委员
参考文献
