1206年，蒙古族各部落的贵族，在斡难河畔，举行大会，拥立铁木真为蒙古的大汗，号成吉思汗，建立了蒙古政权。1271年（元世祖忽必烈至元八年），改国号为元，成为我国历史上的元朝。1279年，元军灭南宋，统一了全中国。
蒙古政权建立时，中国的西域地方正是在西辽统治之下。1209年，高昌（吐鲁番）地区的畏兀儿人，为了摆脱西辽的统治，投附蒙古。1211年，巴尔喀什湖南的葛逻禄部，为了同样的原因，也归降蒙古。这样，蒙古统治势力遂进入西域。1211年，西辽灭亡。1218年，蒙古军队不仅完全占有了西辽故士，并攻取天山以南的喀什噶尔、叶尔羌、和阗等地。蒙古的统治势力也达到了帕米尔地方。
元朝建立后，在西域地方的统治是不断巩固和加强。成吉思汗在位时，就把他所占领的地方分封给诸子。次子察合台的封地，包括了“东起畏吾儿（吐鲁番一带）之地及海押立（哈萨克斯坦塔尔迪库尔干与伊犁一带），西抵只浑河（阿姆河）两岸。” 也就是说，察合台的封地，包括了从天山附近的吐鲁番（当时蒙古征服的西辽故士），直到阿姆河、锡尔河的广阔地域。察合台的子孙就成为这里的主宰。察合台的封地（即所谓“察合台汗国”）是元朝的宗藩。
蒙古统治者对于西域地方的统治是十分重视的。定宗时（1246—1248年），就派监治官赛甫曷丁率兵驻扎在别失八里（位于今新疆吉木萨尔北破城子，唐代时北庭大都护府治所），境内各地方又分别设置达鲁花赤（长官），管理所在地的军事政治和经济。
宪宗元年，设别失八里行省，辖天山南北、畏吾儿之地；设阿姆河行省，辖阿姆河以南之地。1280年，元朝政府在畏吾儿地方设置北庭都护府，并委派脱脱木儿主管其事。元朝为了加强统治，1283年，分别在别失八里和哈喇火州（喀喇和卓，和州，位于今新疆吐鲁番东南60里）设立宣慰司。别失八里宣慰司统辖北疆军政事务，哈喇火州宣慰司统辖南疆军政事务。1286年又在别失八里设元帅府。
元朝政府为了加强对西域地方的财政控制，1280年在畏吾儿境内设交钞提举司，以后，又设交钞库。为了加强内地和西域地方的交通联系，1273年，在于阗、叶尔羌两城设水驿十三，在沙州北设陆驿二。1281年，从太和岭（山西雁门以北）到别失八里之间，新设三十个驿站。以后在各地陆续增设驿站以便加强各地之间的交通联系。
元朝政府也在西域各地进行屯田，以供应军队粮秣需要。有的是调遣民户，有的是由驻军进行屯垦。1287年，“以别失八里汉军和新附军五百人屯田。”这样的情况是遍及各地的。上述情况说明，元朝政府对西域的统治，在政治、经济、军事各个方面和内地一样，是不断的加强和巩固的。
1291年，元世祖忽必烈汗又命察合台的曾孙阿只吉，率所部镇别失八里，让他兼辖天山山南、畏元儿、合喇火州及哈密等处屯戍军事。其后，别失八里、哈喇火州等地都先后并入察合台封地，由察合台后王笃来帖木儿及其后裔所管辖。察合台封地为元朝三大藩之一，它的首府设在阿力麻里（阿里马，意力苹果城，故址在今新疆霍城东北）。
元代文献里关于当时西域的情形有很多记载。李志常的《长春真人西游记》里记述别失八里城时写道：“时回纥王部族劝葡萄酒，供以异花杂果名香，且列侏儒伎乐，皆中州人（泛指中原地方的汉人），士庶日益敬，侍坐者有僧、道、儒。”常德在《西使记》里提到阿力麻里城时写道：
“市井皆流水交贯，有诸果，唯瓜、葡萄、石榴最佳。回纥与汉民杂居”。稍南的赤木儿城，“居民多并、汾人（即山西人）”。其中还谈到龙肯河（即乌伦古河）流域，也居住着许多从事麦、黍农业生产的汉族人民。这一切充分说明元代西域各地回、汉、蒙等各族人民聚居的盛况。
元朝统治时期，吐鲁番地方的农业已较为发达。其地士质肥沃，盛产五谷，并且也出产棉花。此外，西域的甜瓜、西瓜、葡萄，久负盛名。元代西域的手工业也有很大发展。据《马可波罗行纪》记载，当时塔里木盆地南部各地居民多从事手工业。和阗有专业的采玉工人。元朝政府曾在别失八里等地冶铸农器，兴办染织业，这些都有助于西域手工业的发展。元代西域的商业也很发达。西域和内地的商业往来十分活跃，从内地运往西域的主要商品是丝织品和茶，而由西域运往内地的商品有香料、药材、玉制品、棉布等。
元代统治时期，东西方交通有了很大的发展。元朝政府开设官道，设驿站，分置守兵以保护行旅，便利了东西方之间的交通。西亚细亚和欧洲的商人，陆路从中亚经天山南侧，或从西伯利亚南部经天山北侧，纷纷到中国来进行贸易。同时，西方的天文、算学、炮术等也得以传入中国，而中国的罗盘针、印刷术等也在这时传入西方。东西方之间的文化、贸易往来有了新的进展。
自元末以来，伊斯兰教在中国西域地方逐渐传播起来，它排斥其它宗教，逐渐成为居于统治地位的宗教。
伊斯兰教首领往往把自己说成是伊斯兰教创立者穆罕默德的后裔，称和卓（和卓木），他们在伊斯兰教群众中有很大的影响。伊斯兰教上层分子既掌握教权，又控制着西域地方的世俗政权，成为中央政府控制西域地方的支柱。明清两代都是如此。
1368年明朝建立后，统治集团对于西域的统治是非常重视的。明太祖、成祖时，先后在西域建立了哈密卫（新疆哈密县）、赤斤卫（甘肃玉门县）、安定卫（敦煌县南）、罕东卫（敦煌县东南）、曲先卫（甘肃安定县西）、沙州卫（甘肃安西县）等。与此同时，明朝了进一步控制西域各地方封建政权，不断遣官抚谕，册封官员。1415年，明朝政府派吏部员外郎陈诚到西域，土鲁番遣人随之入贡，明朝政府授土鲁番部首领都督、都指挥等官。从此土鲁番遣人入贡，一直继续到明朝末年。于阗地区占有葱岭以北的大片土地，从永乐年间直到万历时多次遣人入贡，因此史书记载：“西域之使，岁岁不绝。” 明代西域维吾尔族和内地各族人民之间的经济文化交流也有发展。史书记载，明代于阗地区“桑麻禾黍，宛如中士”，火州（即元代哈喇火州地方）“有城郭田畜，而兵器书史，婚姻丧葬与华夏同焉。”
游牧于科布多河、额尔齐斯河流域和准噶尔盆地一带的蒙古族瓦刺部（清朝称卫拉特或厄鲁特），于1408年遣人人贡。明朝封瓦刺部首领玛哈穆特等三人为王，赐以印诰。此后瓦刺部每年入贡一次。后来瓦刺分为四部：
绰罗斯（游牧于伊犁河流域），和硕特（游牧于现在的乌鲁木齐地区），土尔扈特（游牧于塔尔巴哈台），杜尔伯特（游牧于额尔齐斯河两岸）。
明代哈密等卫的设立，对瓦刺、吐鲁番等首领的册封，说明了明朝中央政府对西域地方的政治统治是比较巩固的。
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