撰文｜蓝鲸晓虎
骨质疏松症已成为我国重要的公共健康问题。地舒单抗作为一种具有较广抗骨折谱的抗骨质疏松药物，由于其提升骨密度及降低骨折风险显著，可用于肾功能不全患者，且给药方便，在欧洲已有十余年应用经验。自2020年在我国获批上市后，在临床上的应用日益频繁，特别是对于老年患者，同时接受地舒单抗和静脉铁剂治疗的情况并不少见，但我国临床工作者对地舒单抗不良反应的认识尚有限。本文将分享一则两者同时给药诱发特殊不良反应的案例[1]，一起来看看。患者，女，77岁，因右股骨颈骨折接受髓内钉治疗，术后收住老年科病房进一步诊疗。住院期间查阅患者的病历，既往有2型糖尿病、缺血性心脏病、高血压、血脂异常、骨关节炎、痛风和多结节性甲状腺肿史。否认慢性肾脏病或恶性肿瘤史。日常服用维生素D3片预防骨质疏松。
入院当天实验室检查：血红蛋白104g/L（参考范围113~159g/L），平均红细胞体积83fL（80~97fL），铁蛋白8mcg/L（20~300mcg/L）；校正血钙2.33mmol/L（2.10~2.60mmol/L），血磷1.18mmol/L（1.12~1.45mmol/L），镁0.77mmol/L（0.70~1.10mmol/L），白蛋白37g/L（35~32g/L），25-羟维生素D 51nmol/L（>50nmol/L），估算肾小球滤过率（eGFR）89ml/min/1.73m2，甲状旁腺素水平2pmol/L（1.6~6.0pmol/L）。入院第15日，给予患者皮下注射地舒单抗60mg，作为骨折二级预防。患者同时接受羧基麦芽糖铁（FCM）1g，静脉滴注，治疗缺铁性贫血。地舒单抗和FCM给药后第8日，患者自诉口腔和肢端感觉异常、肌肉痉挛、乏力，查血电解质校正血钙2.07mmol/L，血磷0.37mmol/L，提示严重低钙血症、低磷血症。第9日测离子钙1.11mmol/L（1.12~1.30），第14天测离子钙1.07mmol/L。开始服用骨化三醇0.5μg/d，碳酸钙1200mg，每日3次（tid）。患者维生素D3剂量从入院前的25μg/d增加至50μg/d。为控制低磷血症，给予30mmol/L磷酸二氢钾静脉滴注，磷酸二氢钠1000mg口服，2次/d。患者住院期间肾功能基本稳定。经口服替代治疗后，患者临床症状消失。地舒单抗和FCM给药后第22日，复测校正血钙2.14mmol/L、血磷0.75mmol/L。
地舒单抗和FCM同时给药时，其各自对钙磷稳态的影响可能会产生叠加效应，导致血清钙、磷严重消耗。临床医师和药师应在以下几方面提高对这两种药物不良反应的认识。
单独输注铁剂时，由于代偿性甲状旁腺功能亢进，低钙血症并不常见。地舒单抗是一种阻断核因子-κb受体活化因子（RANK）与其配体结合的单克隆抗体（IgG2类），可阻止破骨细胞增殖、成熟和活化的信号传导通路。这种药物通过调节骨代谢和甲状旁腺激素（PTH）分泌受损，可能会诱发“骨饥饿综合征”，导致骨钙释放入血减少[2]，因此可用于重度高钙血症（血钙浓度>3.5mmol/L）的紧急治疗。在使用地舒单抗治疗期间，低钙血症是最常见且需重点关注的不良反应之一。血钙水平最低值通常出现在给药后8~11日，可持续至给药后2个月。这是因为地舒单抗引起破骨细胞活动减少，骨钙不再大量释放到血液中，可能导致血钙水平下降，尤其在初次注射后几周内更为明显。地舒单抗在治疗绝经后妇女骨质疏松症中低钙血症的发生率为2%~20%，在单次给药120mg的转移性骨肿瘤患者中高达10%~50%[3]。慢性肾脏病（CKD）及其伴随的骨代谢紊乱是低钙血症的危险因素，可能是与肾功能不全者通常1α-羟化酶活性降低，影响1,25(OH)2D合成，从而影响钙稳态有关[4]。
磷酸盐对骨骼健康和细胞功能至关重要。重度低磷血症会导致全身肌肉和骨骼疼痛、虚弱、疲劳、恶心、头晕、骨软化症甚至骨折。单用地舒单抗导致低磷血症较为罕见，2024年意大利学者首次报道2例[5]，其机制可能与钙、磷酸盐和PTH平衡的严重失调有关。铁剂引起低磷血症相对常见，尤其是羧基麦芽糖铁制剂。一项meta分析（包括2005~2020年间的42项临床试验）[6]显示，输注铁羧麦芽糖后的低磷血症发生率高达45%~75%，明显高于其它静脉铁剂（表1）。表1. 输注不同静脉铁剂后的低磷血症发生率（n=5989）而羧基麦芽糖铁制剂输注后易引起低磷血症，可能与该制剂抑制FGF-23裂解，导致完整FGF-23增加，进而减少肾脏对磷酸盐的重吸收有关。且FGF-23还可抑制1α-羟化酶活性，降低1,25(OH)2D水平，导致肠道钙磷吸收减少，后者引起代偿性甲状旁腺功能亢进（图1），因此即使FGF-23水平恢复正常，肾性磷酸盐丢失仍存在[2]。另外，低磷血症的风险随着铁剂输注次数增加而升高。低磷血症通常呈一过性、自限性，输入铁剂后2~3周内血磷降至最低点，偶尔会持续超过6个月。
欧洲药品管理局（EMA）产品信息表详细描述了地舒单抗的低钙血症警告和预防策略，但未报告低磷血症风险[5]；
美国食药监局（FDA）则指出，严重肾功能不全[内生肌酐清除率（Ccr）<30ml/min]、甲状旁腺功能减退、甲状腺手术、甲状旁腺手术、吸收不良综合征、小肠切除史等低钙血症和其他矿物质代谢紊乱的高风险人群可能存在血清PTH明显升高，强烈建议此类人群在首次注射后14日监测血钙、磷、镁[5]。总而言之，地舒单抗给药前建议评估患者基线血钙、磷、镁、PTH、肾功、25(OH)D水平，确定钙磷代谢异常风险。除非患者存在基线高血钙，否则给药前/后常规补钙±维生素D 2周可预防症状性血钙缺乏[8]：
静脉铁剂相关低磷血症的症状易与贫血混淆，通常在静脉铁剂治疗后4~8周评估患者的血液学、铁参数及电解质指标，并嘱患者出现疲劳加重、肌痛或骨痛时及时就医以确保用药安全。建议需要重复剂量给药的患者应避免使用羧基麦芽糖铁；对于明确需要重复输注羧基麦芽糖铁的患者，在第2次输注羧基麦芽糖铁1周前应检测血磷，若血磷≤0.64mmol/L，应暂停第2次输注，并持续监测至病情改善[9]。静脉铁剂相关低磷血症治疗方案未达成共识，参考已有静脉铁剂相关低磷血症案例的处理方式，当患者出现低磷血症相关症状或存在慢性磷酸盐耗竭风险时，需及时停药，并补充磷酸盐。根据UpToDate指南[10]，推荐首选给药途径为口服，可选择磷酸钠、磷酸钾或复合制剂；当患者血磷<0.32mmol/L时，应静脉补充甘油磷酸钠或复合磷酸氢钾等，直至血磷>0.48mmol/L时再转为口服补磷。由于FGF-23与PTH升高导致持续的尿磷丢失，故单次补磷不能长时间维持血磷正常，可能需多次给药。值得注意的是，如需长期补充磷酸盐，则注意监测患者24h尿钙或随机尿钙浓度，避免出现肾结石或肾钙质沉着。参考文献
[1].Tai, R, Mouchaileh N, Ting C. Hypocalcaemia and hypophosphataemia following denosumab and IV ferric carboxymaltose in an older patient with normal renal function. Journal of Pharmacy Practice and Research, 2022;52:49-52.[2].Szwarcbard N, Dawson C, Pak LK, Hackman KL. Hypocalcemia and Hypophosphatemia following Concurrent Denosumab Injection and Ferric Carboxymaltose Infusion in a Patient with Normal Renal Function. Case Rep Endocrinol. 2024;2024:8910092.[3]. Ishikawa K, Nagai T, Sakamoto K, et al. High bone turnover elevates the risk of denosumab-induced hypocalcemia in women with postmenopausal osteoporosis. Ther Clin Risk Manag, 2016,12:1831-1840.[4]. Li Y, Fan CY, Manni A, Simonds WF. Pitfalls of using denosumab preoperatively to treat refractory severe hypercalcaemia. BMJ Case Rep. 2020;13(4):e233665.[5]. Pasquinucci E, Limardo M, Salerno FR, Luise CM, Ravasi C, Viganò SM, La Milia V. Denosumab-associated symptomatic hypophosphatemia in normal kidney function: two case reports. Osteoporos Int. 2024 Sep 28.[6].Schaefer B, Tobiasch M, Viveiros A, et al. Hypophosphatemia after treatment of iron deficiency with intravenous ferric carboxymaltose or iron isomaltoside-a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(5):2256-2273.[7].许治清,陈罡,姜琳,等.静脉铁剂相关低磷血症的研究进展[J].临床药物治疗杂志,2024,22(8):1-5.[8].Cummings SR, San MartinJ, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med,2009,361:756-765.[9].Martens KL, Wolf M. Incidence, mechanism, and consequences of IV iron-induced hypophosphatemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2023;2023(1):636-639.[10].Jason R Stubbs，Alan SL Yu，Chir B. Evaluation and treatment of hypophosphatemia. https://www.uptodate.cn/contents/zh-Hans/hypophosphatemia-evaluation-and-treatment?
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