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1、全面的数据集：整合了大规模的GWAS数据，涵盖了多种血浆代谢产物和癌症类型，提高了结果的可靠性和普适性。
2、多种MR分析方法的使用和严格的偏倚控制：除了使用逆方差加权（IVW）方法作为主要策略外，还采用了加权中位数MR、Egger回归、MR-Pleiotropy RESidual Sum and Outlier (MR-PRESSO)和反向MR分析等多种方法，以验证和增强结果的可靠性。通过一系列下游分析（如F-统计量估计、Steiger测试、Egger回归、MR-PRESSO、留一法分析和反向MR分析）来确保结果的稳健性，并控制潜在的偏倚。
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l题目：血浆代谢物和7种癌症的风险：一项针对欧洲后代的双样本孟德尔随机化研究
l杂志：BMC Medicine
l影响因子：IF=7
l发表时间：2024年3月
公众号回复“888”，即可领取原文献，文献编号为240902
研究背景
癌症作为人类死亡的第二大原因，其预防和筛查策略的制定至关重要。尽管近几十年来的流行病学研究已经确定了多种与癌症风险相关的遗传、生活方式和环境因素，但癌症的发病机制仍未被完全阐明。特别是，基因组关联研究（GWAS）已经识别出多种癌症的遗传易感变异，但这些因素并不能完全解释癌症的发病机制。此外，循环代谢产物作为细胞、组织和生物流体中的小分子，在癌症的发生和发展中起着重要作用。然而，以往的研究主要集中于少数代谢产物，并受到样本量小、潜在混杂因素和反向因果关系的限制。
研究思路
本研究采用两样本孟德尔随机化（MR）方法，评估了913种血浆代谢产物与七种癌症（乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、肾细胞癌和睾丸生殖细胞癌）风险之间的潜在因果关系。通过整合大规模的GWAS数据，旨在揭示血浆代谢产物在癌症遗传学和病因学中的潜在作用。
图1总体研究设计和工作流程
研究结果
1、总体的MR分析结果
研究团队通过逆方差加权（IVW）揭示了66种不同血浆代谢产物与七种癌症风险之间的潜在因果关系，其中，68.2%（45种）代谢物各自与一种特定癌症的风险显著相关。通过加权中位数MR、Egger回归、MR-PRESSO和反向MR分析等方法进行了额外审查。结果显示，没有任何一个关联受到弱工具变量、水平多效性或反向因果关系的影响。然后，对94个显著关联中的64个进行了复制性分析，使用了包含8,129名欧洲血统参与者的独立血浆代谢物GWAS数据集。结果发现，54个关联（84.4%）在复制性分析中仍然显示出P<0.05，并且其关联模式与主要分析中的一致。
图2 每种癌症类型中基于IVW的Mr估计与bonferroni校正
2、只与一种特殊癌症的风险相关的代谢物
研究团队发现，在66种与癌症风险有显著因果关系的血浆代谢物中，有45种（68.2%）是仅与某一种特定癌症风险相关的。其中，O-methylcatechol sulfate该代谢物与肺癌风险有显著的正向关联，而4-vinylphenol sulfate该代谢物与肾细胞癌风险有显著的负向关联。这些发现增强了我们对循环代谢物在癌症遗传学和病因学中作用的理解。在包含8,129名欧洲血统参与者的独立血浆代谢物GWAS数据集中进行了复制分析，给癌症风险评估和预防策略带去了新的视角和潜在的生物标志物。
表1 对与特定癌症类型的风险显著相关的代谢物的孟德尔随机化（MR）结果
3、与多种癌症风险相关的代谢物
研究团队通过孟德尔随机化（MR）分析，揭示了66种不同的血浆代谢产物与七种癌症风险之间的潜在因果关系。共发现了94个显著关联，其中68.2%（45个）的代谢产物各自与一种特定癌症的风险相关联。其中，儿茶酚类的遗传预测血浆水平与肺癌风险之间的关联，其比值比（OR）和95%置信区间为2.81（2.33–3.37），而4-乙烯基苯酚硫酸盐的相应关联，其OR和95%CI为0.49（0.40–0.61）。对显著关联进行了进一步分析，发现64个显著关联中有54个（84.4%）在独立数据集的复制分析中表现出P < 0.05，且关联模式与初步分析一致。
表2 使用IVW方法与多种癌症类型的风险显著相关的代谢物的Mr结果
文章小结
文章使用了迄今为止最全面的代谢组学全基因组关联研究（GWAS）数据，涵盖了913种血浆代谢物，并与七种不同类型癌症的大规模GWAS数据进行了整合。采用了多种互补的分析方法来验证显著关联，包括加权中位数MR、Egger回归、MR-Pleiotropy RESidual Sum and Outlier (MR-PRESSO) 以及反向MR分析。这些分析帮助识别并校正潜在的偏倚和水平多效性，有助于改进癌症风险评估和预防策略，对公共卫生有重要影响。整篇文章看下来虽然图表较少，但是整体思路却很清晰，孟德尔随机化＋GWAS数据的联合使用也很适合在做相似的课题的小伙伴们呀！如果大家还有什么疑惑的点，都可以来和阿星聊天哦，帮助大家解开疑惑打开思路！
阿星有话说
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2 September 2024
