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嘿嘿嘿，宝子们~~阿星来咯~~~大家最近实验做的怎么样呢？课题和论文的进展还顺利吗？希望阿星这次给大家带来的文章，可以缓解一下小伙伴们的开学焦虑，帮助大家打开一下思路！话不多说，接下来就一起来看看这篇使用“GWAS＋TWAS＋PWAS”多组学王炸组合的文章给我们生信人带来哪些惊喜吧！1、首次大规模TWAS和PWAS研究：这是迄今为止对HF进行的最大规模的TWAS研究，并且是首次在蛋白质水平上对定量表型进行研究，为未来的诊断和治疗策略提供了新的靶点。2、多组学整合分析：通过整合GWAS、TWAS和PWAS的结果，提供了更全面、更深入的遗传和机制见解。3、统计功效的提高：TWAS和PWAS作为基于基因和蛋白质的测试，比基于单个变异的GWAS具有更高的统计功效，因为它们减少了多重检验校正的影响。（ps：不知道大家有没有发现生信发文其实也不难！掌握好了套路再加上一些新颖的选题，其实可以轻松写出好文章的，小伙伴对此还有什么困惑的话，欢迎扫下面的二维码与阿星聊天哦~） l题目：在心力衰竭中使用多组学将中间表型与疾病联系起来心力衰竭（HF）是世界上最常见、最复杂的异质性疾病之一，全球约有1-3%的人口受其影响。HF的进展可以通过MRI测量的心脏结构和功能变化来追踪，特别是左心室（LV）的变化，如射血分数、质量、舒张末期容积和收缩末期容积。尽管GWAS是识别HF候选变异的有用工具，但它们缺乏组织特异性和机制信息，这些信息对于理解HF的病理生理过程至关重要。本研究首先通过选择MRI测量的左心室质量（LVM）、射血分数（LVEF）、舒张末期容积（LVEDV）和收缩末期容积（LVESV）作为HF的中间表型。然后，通过TWAS和PWAS方法，结合特定组织的基因表达参考和蛋白质表达参考，预测遗传变异如何影响这些组织的基因表达和蛋白质丰度。紧接着对显著相关的基因和蛋白质进行基因集富集分析和蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析，以识别与HF相关的潜在通路和机制。 1、TWAS和PWAS关联分析
研究团队通过英国生物样品库（UK Biobank）的MRI数据，进行TWAS和PWAS分析，结果发现，在LVEFZ中发现35个独特基因和3个蛋白质显著相关，其中SPON1在TWAS和PWAS中均显著。在LVM中识别了35个基因和1个蛋白质显著相关，其中FKBP7、WNT3、HSPQ4等基因在多个组织中显著。通过全因HF GWAS汇总统计数据进行分析，发现了231个独特基因和29个蛋白质显著相关，其中RARRES1、NCF1、AIDA等基因在基因和蛋白质层面均显著。
图2（A）MRI和（B）MRI左室射血分数的多祖先，代表通过GWAS（黑色）、TWAS（红色）和PWAS（蓝色）确定的关联。注释的最外层轨道描述了通过TWAS（红色）和PWAS（蓝色）或两者的分析（紫色）识别的基因和蛋白质，星号表示之前没有从来源GWAS、GWAS目录或NCBI中报道过的新结果。2、MRI性状基因集富集和HF基因集富集
研究团队通过对HF相关基因集的富集分析，揭示这些基因在生物学通路中的作用。通过使用EnrichR工具，对TWAS和PWAS中显著相关的HF基因进行Reactome 2022、KEGG 2021和GO生物过程通路的富集分析。结果发现，对于HF多血统队列，最显著的通路是固醇运输和胆固醇代谢，富集的基因包括ABCG8、STARD3、ABCG5等，它们与胆固醇转运和代谢密切相关。这些发现不仅增进了对心力衰竭及其前期病变机制的理解，也为未来的治疗干预提供了潜在的靶点。 图3 TWAS和PWAS的基因集富集结果显著命中 (A) MRI LVEF和 (B) 多祖先HF表型。3、MRI性状基因和蛋白的PPI网络分析
研究团队通过使用STRING数据库构建PPI网络，并通过Cytoscape进行可视化，然后使用MCODE模块识别网络中的功能集群，并通过Metascape进行集群的通路富集分析。结果发现，LEVF网络PPI富集p值为5.24E-07，表明观察到的相互作用显著多于随机预期。LVEM网络PPI富集p值为0.303，不显著。Hub节点为FKBP7，MCODE未识别出集群。LVESV网络PPI富集p值为3.14E-06，表明存在显著的相互作用。LVEDV网络的Hub节点为BHMG1，MCODE未识别出集群。这些发现为进一步的功能验证和靶向治疗提供了线索。 4、HF基因和蛋白的PPI网络分析
使用STRING数据库来构建PPI网络，并利用Cytoscape进行可视化。结果发现，HF相关的PPI网络包含234个节点和294条边，表明这些基因和蛋白质之间存在广泛的相互作用。STRING计算的PPI富集p值为1.0E-16，表明观察到的相互作用显著多于随机预期。通过网络分析，识别出多个hub节点，包括CAV1、ERBB2、TGFB1和CD36等。MCODE识别出5个非重叠的集群，这些集群包含多个与HF相关的基因和蛋白质。这些发现加深了我们对HF分子机制的理解，并为未来的研究提供了有价值的方向。 文章进行了迄今为止最大的针对心力衰竭的TWAS研究，并首次在心力衰竭领域应用了PWAS方法。这些方法提供了组织特异性的基因和蛋白质表达变化的信息，补充了传统的GWAS方法。并且通过整合GWAS、TWAS和PWAS的结果，以及PPI网络分析，提供了对心力衰竭及其前期病变的全面理解。这种多组学数据的整合方法为复杂疾病的研究提供了新的视角。阿星看完整篇文章下来，也不由得拍手称赞！选题新颖独特再搭配上先进的生信研究技术使用，妥妥的发文好思路！各位小伙伴们心动了吗？心动的话就赶快扫下方二维码来和阿星聊聊吧~ 生信星持续为大家带来最新生信思路，更多创新性分析思路请点击下方链接。想复现这种思路或者定制更多创新性思路欢迎直接call阿星，生信星团队竭诚为您的科研助力!
