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1、公共数据库的灵活使用：文章利用肿瘤基因组图谱（TCGA）数据库、国际癌症基因组联盟（ICGC）数据等多个公共数据库，迅速开展大规模的整合分析，从而揭示肿瘤治疗中饮食限制的潜在机制和分子靶标，有助于加速抗癌药物的开发和临床转化。
2、分析方法新颖全面：结合转录组学和基因组学等多种类型组学数据对DR在癌症中的影响进行了分析，这种多组学整合的方法提供了更加全面的视角，有助于揭示DR在不同层面的作用机制。
3、单细胞测序和空间转录组技术超强联合：利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据和空间转录组（ST）技术，揭示了DR对肿瘤微环境的影响，结果更加准确可靠。
（ps：不知道小伙伴们有没有发现文章的整体思路并不难，如果你们也想复现这个思路的话，欢迎扫下方二维码与阿星聊天哦~）
l题目：肿瘤微环境中饮食限制的分子特征的综合泛癌分析
l杂志：EBioMedicine
l影响因子：IF=9.7
l发表时间：2024年4月
公众号回复“888”，即可领取原文献，文献编号为240818
研究背景
本文研究了饮食控制（Dietary Restriction, DR）在肿瘤微环境中的分子特征，旨在通过多组学分析探索DR在多种癌症类型中的不同作用。DR作为一个广义的节食概念，包括热量限制等，对癌症的发生、发展及治疗效果具有潜在影响。文章通过建立和验证一个定量的DR相关分子活动评估指标，揭示了DR与肿瘤微环境、免疫表型、基因组特征及临床结果之间的关系，以期为特定肿瘤的DR相关疗法的优化和个性化提供依据。
研究思路
文章首先分析了饮食控制（DR）的重要性，指出其对肿瘤免疫具有潜在的影响。紧接着通过泛癌分析，探讨DR在不同癌症类型中的分子特性和作用机制。通过利用公共数据库（TCGA、GSE等）收集多种癌症类型的转录组数据，利用单细胞转录组技术，解析DR在肿瘤微环境中对免疫细胞的影响。通过构建预测模型，验证DR在特定癌症类型中的治疗效果，并预测患者的预后。文章揭示了DR在不同癌症类型中引起分子特征变化，包括基因表达、信号通路等，为DR在癌症治疗中的应用提供了重要的理论依据和实验证据。
研究结果
1、DR相关分子活性的定量分析
研究团队通过对公共数据库（TCGA和CCLE）的数据整合分析，发现在肿瘤微环境中的DR评分低于其对应的正常组织，表明肿瘤环境中DR相关分子活动受到抑制。通过对939,718个单细胞谱系的分析，揭示了DR相关分子活动在肿瘤内的异质性，并与肿瘤细胞和免疫细胞之间的旁分泌通讯相关。此外，高DR评分与多种癌症类型的总体生存率（OS）和癌症特异性生存率（CSS）的改善显著相关，表明DR相关的分子活动对癌症预后有积极影响。
图1 癌症和组织中DR相关分子活性的综合定量
2、DR评分的异质性及与肿瘤免疫微环境的关系
研究团队利用单细胞RNA测序数据，分析了10种实体瘤中DR得分的异质性，发现正常组织中,DR得分普遍更高，而肿瘤组织中，DR得分则显示出显著的异质性。进一步分析显示，DR得分低的肿瘤细胞显示出更高的细胞间旁分泌通信水平，表明这些细胞可能通过增强的相互作用来影响肿瘤生长和免疫微环境。利用空间转录组数据，研究团队进一步探索了DR得分与肿瘤免疫微环境中免疫细胞浸润的关系。他们发现，DR得分与免疫细胞浸润在整体水平上呈负相关，但具体免疫细胞类型的浸润在不同癌症类型中有所变化。
图2 肿瘤微环境中DR相关分子活性的异质性
图3 空间转录组揭示了DR评分与肿瘤免疫微环境之间的关系
3、DR与癌症类型特异性基因组变异的关联
研究团队通过多组学方法，探索了DR评分与癌症类型特异性基因组变异之间的关系。他们发现DR评分与癌症类型的基因组变异之间存在显著相关性。在大多数癌症类型中，DR评分与染色体臂水平的拷贝数变异呈正相关。在低DR评分的癌症患者中，如肝细胞癌（LIHC），特定染色体臂上的CNV事件更为集中。此外，DR评分与肿瘤倍性、肿瘤突变负荷（TMB）、同源重组缺陷（HRD）和杂合性丢失（LOH）在多种癌症类型中呈负相关。这些发现表明，DR评分可以作为预测癌症患者基因组稳定性和治疗反应的生物标志物。
图4 DR评分与泛癌症水平上的基因组变异之间的关联
4、DR与免疫浸润及预后的关系
研究团队通过单细胞转录组分析，发现低DR组的免疫细胞在转录水平上高度参与与肿瘤细胞的细胞间通信，但可能受到抑制，无法有效发挥抗肿瘤作用。以肝癌（LIHC）为例，DR评分较高的患者组表现出显著更好的总体生存率，而低DR组患者预后较差。观察到DR评分可能作为预测免疫检查点阻断（ICB）疗法响应的潜在指标。低DR评分患者可能由于更丰富的免疫浸润和更高的免疫检查点基因表达而对免疫治疗更为敏感。
图5 确定DR评分的临床相关性
5、DR与泛癌中免疫检查点和免疫调节的关联
研究团队通过对饮食控制（DR）与泛癌（pan-cancer）中免疫检查点及免疫调节的关联，发现DR分数与大多数癌症类型（21/33）中的总免疫细胞浸润丰度存在显著相关性，但具体相关性有正有负。此外，DR分数与大多数癌症类型中免疫检查点基因（如PD-L1、CTLA-4）的表达呈显著负相关。在多个癌症类型中，低DR组患者的整体生存期（OS）和无病生存期（CSS）显著短于高DR组，表明DR分数可能作为免疫治疗反应和患者预后的生物标志物。
图6 DR评分与肿瘤免疫之间的肿瘤类型特异性关联
6、DR作为免疫治疗反应的潜在预测因子
研究团队进一步探索了DR分子水平作为预测免疫检查点阻断（ICB）治疗反应潜力的研究。他们对比了四种癌症中，在免疫治疗开始前，ICB应答者与无应答者的DR评分，发现应答者的DR评分显著低于无应答者，这表明低DR评分可能与更好的免疫治疗响应相关。此外，深入分析了BCC中的不同细胞类型，发现免疫细胞和基质细胞中的DR评分在应答者与非应答者之间存在显著差异。为了验证DR评分的预测效能，作者利用大型转录组数据集进行了评估，结果显示DR评分在预测不同癌症类型中ICB反应的平均AUC约为0.69，表明DR评分具备作为识别ICB潜在响应者的有效预测工具的潜力。
图7 DR评分与免疫治疗反应的相关性
7、构建并验证肝细胞癌中的饮食限制相关预测因子
研究团队通过构建Cox比例风险回归模型验证了DR评分作为独立预后因子的有效性。利用815名患者表达谱数据，结合Cox模型与机器学习算法，筛选出了与FZD1和G6PD两个与DR评分紧密的基因，构建LIHC-DR预测因子。通过整合FZD1和G6PD的表达水平，发现LIHC患者中高风险组患者预后显著较差。通过免疫组织化学（IHC）染色实验，发现LIHC-DR预测因子与肿瘤分化等级正相关。这一发现强调了LIHC-DR预测因子在临床实践中识别高风险患者、指导治疗决策中的潜在应用价值。
图8 DR基因是肝癌患者预后的潜在预测因子
文章小结
文章提出DR评分综合方法，揭示其与肿瘤微环境、免疫表型、基因组特征及临床预后的关联，构建理解DR调节的框架。文章的创新点主要体现在全面的泛癌分析、DR评分的构建与验证、单细胞转录组分析、多组学数据整合以及临床验证等方面，这些创新点共同推动了DR在癌症预防和治疗中的深入研究，有望推动DR机制研究和个性化治疗发展。看完整篇文章，各位小伙伴们有没有产生一些新的想法呢？如果还没有的话，赶快扫码来和木木聊天！帮你打开思路，一起愉快的上分吧！
阿星有话说
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