嗨嗨，宝子们，暑假马上结束，没有生活费/补贴的这两个月，过的还好吗？暑假的to do list又完成了多少呢？两眼一闭，开始回忆，两眼一睁，开始竞争！今天阿星就给大家带来一篇简简单单、性价比超高的预后模型预预热，尽快进入新学期的学习状态！这篇文章由山西医科大学发表在期刊《Molecular Biomedicine》，名为“Effects of HOX family regulator-mediated modification patterns and immunity characteristics on tumor-associated cell type in endometrial cancer”。这篇文章与一般的预后分析不同，采用是基因家族，不要只知道单基因分析，基因家族分析也是很哇塞的！那么我们今天就开始吧：
1、HOX评分系统的开发与验证：开发了一种新的HOX评分系统，用于评估UCEC患者中HOX基因的表达模式，并进行了实验验证，证实了其在肿瘤免疫表型预测中的有效性。HOX评分系统结合了临床特征和多种生物学途径，这种综合评估方法在以往的研究中并不常见，提供了更全面的预后信息。
2、预后风险模型的创新：基于HOX基因与CAFs的相互作用，研究者建立了一个新的预后风险模型。这种模型在以往的UCEC研究中尚未报道，提供了一种新的预后评估工具。PS：如果你想要做数据挖掘+实验验证类型的实验，阿星首推预后模型，性价比yyds！近期想要创新课题思路，希望寻找更多有用的亮点来进行头脑风暴的话，欢迎大家扫码来找阿星，这里有新鲜出炉的可复现的创新思路，希望可以帮助到大家！
题目：HOX家族调控因子介导的修饰模式和免疫特征对子宫内膜癌中肿瘤相关细胞类型的影响
杂志：Molecular Biomedicine
影响因子：IF=6.3
发表时间：2024年08月14日
后台回复“888”获取原文献，编号240828
研究背景
子宫内膜癌（UCEC）作为女性生殖系统中常见的恶性肿瘤，近年来发病率不断上升。HOX基因在生物体的发育和免疫系统建立中发挥关键作用，而特定HOX基因的异常表达与肿瘤抑制和促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭性有关，可能影响TME中的免疫细胞浸润和免疫反应，但其具体作用尚不清楚。
研究思路
本文通过分析子宫内膜癌患者的HOX基因表达数据，开发了一个评分系统来量化HOX基因的表达模式，并结合肿瘤微环境和免疫反应特征，构建了一个预后风险模型，并通过实验方法对关键结果进行了验证。
数据来源
数据集 | 数据库 | 数据类型 | 详细信息 |
TCGA-UCEC | TCGA | RNA seq | 提供了包括基因表达数据和临床注释在内的综合癌症基因组数据，401个符合条件的肿瘤样本 |
ICGC-UCEC | ICGC | RNA seq | 提供了癌症基因组数据，包括128个符合条件的肿瘤样本 |
主要结果
1.HOX 家族相关DEGs的鉴定及其在UCEC群体中的预后意义和基因组方差分析
HOX基因突变和CNV分析显示124个样本发生突变，且基因表达水平在肿瘤和正常组织间存在显著差异（图1a）。并通过无监督聚类和PCA对401例UCEC患者的HOX基因表达数据和完整临床注释进行分析，确定了三种不同的HOX基因表达模式，并发现这些模式与患者预后显著相关（图1c）。GSVA揭示了与DNA复制、细胞周期、RNA降解等相关的基因在HOX cluster B中表达更高，而HOX cluster C在某些途径上的表达高于cluster A（图1d）。
图1 HOX基因的差异表达
2.HOX 表型相关DEG的鉴定及调控模式
之后构建了一个基于12个HOX基因相关DEGs的新型风险评分系统（HOX score），首先通过无监督聚类和PCA，将患者分为基因集A和B，发现与预后显著相关，A组生存优势明显（图1f、1g）。进一步分析了HOX基因在肿瘤和正常组织中的表达模式，发现HOX基因表达与肿瘤细胞的多种生物学行为和信号通路相关（2a、2b）。利用“survminer”包确定最佳截断值3.6953，将患者分为高（41例）和低（360例）HOX评分组，Kaplan-Meier曲线显示低HOX评分组患者生存更佳（图2c），验证了HOX基因签名作为预后指标的独立预测价值。
图2 HOX评分结合临床特征和免疫细胞
3.免疫景观与 HOX 评分的表达显著相关
研究者发现，高肿瘤突变负担(TMB)与较好的总生存率相关（图3a），且高HOX评分与高TMB患者的总生存率显著提高（图3b）。相关性分析显示HOX评分与TMB正相关（图3c），高HOX评分组在与TMB相关的基因突变率更高（图3d-e），TMB在高评分组中也更高（图3f）。
图3 HOX基因与TMB的相关性研究
4.免疫检查点的作用及其与 HOX 评分关系的探讨
研究者随后分析了HOX评分与免疫检查点的关系及其对免疫治疗反应的预测价值，结果显示，高HOX评分组在多个免疫检查点（如CD44、CD27、CD86、CTLA4、TIGIT等）表达较低（图4a），Spearman分析发现CD244、CD96和TIGIT与HOX评分的负相关性最强（图4b）。高HOX评分与免疫检查点的阻断相关，可能增强肿瘤患者的免疫激活和对免疫抑制剂的反应。TIDE评分显示，低HOX评分组的肿瘤更可能经历免疫逃逸，对ICI的反应较差（图4c、4d）。结合TIDE和HOX评分的总体生存分析表明，高TIDE和低HOX评分组合的患者预后最佳，而低TIDE和高HOX评分组合的患者预后最差（图4e）。此外，无论TIDE和免疫功能障碍评分如何，低HOX评分组患者的总体生存始终优于高HOX评分组，表明HOX评分在预测ICI疗效方面的价值（图4f、4g）。
图4 HOX 基因与免疫检查点及抗肿瘤药物的联合应用
5.HOX 评分可用于预测抗肿瘤药物的治疗效果
研究者评估了HOX评分作为抗肿瘤药物疗效预测指标的潜力。发现低HOX评分组在四种抗肿瘤药物（cyclopamine、foretinib、fedratinib和pazopanib）的半最大抑制浓度（IC50）高于高评分组（图4h-i），表明高HOX评分的UCEC患者对这些药物有更好的治疗反应。IC50值与HOX评分呈负相关（图4j-k）。
6.UCEC 上皮细胞 HOX 基因的细胞型特异性调控
通过scRNA-seq技术，分析了UCEC组织中的细胞多样性和HOX基因表达。上皮细胞是最主要的细胞类型，并在这些细胞中鉴定了HOXA 3、HOXA 4、HOXA 7、HOXA 9和HOXA 10等基因的高表达（图5a）。尤其在肿瘤组织中，这些HOX基因的表达水平显著高于正常组织（图5c-f）。
此外，HOX评分和这些基因在上皮细胞中的表达差异在肿瘤组织中均显著高于正常组织（图5g-j）。此外还发现这些HOX基因与多种生物学途径呈正相关，包括与肿瘤发生和发展相关的信号通路功能障碍（图5k-n）。
图5 子宫内膜组织的 scRNA-seq
7.HOX 基因对 UCEC 患者 CAF 的影响及预后模型的建立
研究者通过scRNA-seq技术探讨了HOX基因在UCEC的CAFs中的作用，并构建了一个预后模型。发现肿瘤组织中HOX评分和COL1A2基因表达高于正常组织（图6a、6b），基于TCGA数据库的样本，高CAF评分组患者生存率显著高于低评分组（图6c）。通过WGCNA识别与CAFs相关的基因模块，发现棕色模块与CAFs正相关性最高（图6d）。ROC曲线分析显示，风险评分的AUC为0.699，1-、3-和5年OS的AUC分别为0.699、0.684和0.652（图6g），验证了CAF/HOX评分作为UCEC预后风险模型的准确性。相关性分析显示HOX评分与CAF表达呈正相关（图6h），且HOX评分与TIDE和肿瘤纯度呈正相关，与基质、免疫和ESTIMATE评分呈负相关（图6i）。
图6 CAF与HOX评分相结合建立风险预后模型
文章小结
本研究的创新之处在于开发了一个针对UCEC患者的个性化HOX评分系统，不仅综合评估了HOX基因表达模式与临床特征、生物学途径的关联，还通过实验验证了其在预测肿瘤免疫表型方面的有效性。此外，研究还建立了一个基于HOX基因与CAFs相互作用的新型预后风险模型，能够预测患者的长期生存率。这篇文章针对的是UCEC疾病和HOX基因，我们也可以举一反三，换一个疾病或者基因，将这个思路为己所用。如果你也想发一篇整合公共数据+湿实验的SCI就来找阿星吧，思路设计、生信分析和选题创新等难题阿星都能为你提供帮助！
阿星有话说
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