一年一度的美国骨与矿物质研究学会（ASBMR）为来自世界各地的数千名学者提供了一个分享研究和临床实践最新进展的学习交流平台，作为全球骨代谢领域最受瞩目的学术盛会之一，本届2024 ASBMR上公布了一系列XLH的最新研究成果：
治疗方面，布罗索尤单抗拓展了在改善儿童XLH患者各种疾病表型的研究结果，如收缩期高血压、下肢畸形等。对成人XLH患者，则主要聚焦在患者症状方面的改善并补充了青春期XLH患者的疗效数据。除此以外，大会公布了一项使用布罗索尤单抗治疗中国儿童XLH患者的研究结果。
在疾病管理方面，本次大会上一项研究提示，高频听力损失可能是成人XLH患者早期听力损失的潜在预测指标，但这一发现在既往研究中鲜有报道需要进一步验证。另一项研究提示，XLH患者终普遍存在骨龄落后的现象，且男性延迟程度更高。通过常用骨龄评测方法（Greulich—Pyle和Gilsanz—Ratib），可较为准确预测XLH患者成年终身高。
本次于加拿大多伦多举办得ASBMR会议，共发布了44篇XLH/TIO/FGF23相关低磷性佝偻病/骨软化症摘要，报道精选了其中9篇摘要，与君共赏：
药物治疗是XLH管理的重要方式之一，主要包括传统治疗和布罗索尤单抗两类1。布罗索尤单抗已逐渐成为儿童XLH患者的一线治疗方案1，本次会议中，发布了众多布罗索尤单抗治疗的相关进展。
本次大会公布了一项回顾性研究分析了儿童XLH患者中高血压的发病率，并探讨布罗索尤单抗治疗降低高血压发生率的可能性。研究结果显示，入组的402例儿童XLH患者中33%的患儿收缩压异常（14%升高，19%高血压）。中位收缩压和舒张压均高于第50百分位数[收缩压位于第75百分位数（IQR 58, 87；p<0.01），舒张压位于第68百分位数（IQR 51, 84；p<0.01）]。单变量分析显示，与传统疗法相比，布罗索尤单抗治疗与更低的收缩期高血压发生频率相关（OR 0.68，p=0.04），而较高的BMI Z评分和血清碱性磷酸酶水平与收缩期高血压发生频率增加相关（OR 1.40，p<0.01；OR 1.37，p=0.02）。该研究提示，约1/3的儿童XLH患者中出现了收缩压升高或收缩期高血压的表现，应重视XLH患者治疗中对于血压监测及管理。其次，针对FGF23的治疗可能对XLH患者高血压有额外获益。但这一观察结果是否归因于磷酸盐制剂的钠负荷和/或因传统治疗引起较高的FGF23水平所致的升血压效应，需要进一步探索2。
表1. 队列特征和单变量分析2
注：BMI，身体质量指数；BP，血压；**，统计学显著
另一项回顾性研究通过评估股骨-胫骨机械轴夹角（mFTA），评估布罗索尤单抗治疗对XLH患儿下肢畸形及治疗起始年龄对疗效的影响。研究结果显示，入组120例儿童（共240条下肢；平均年龄6.3±3.6岁；女孩占54%；平均布罗索尤单抗治疗时间5.1±2.0年），中有82例（68%）在基线时至少存在一条腿内翻或外翻；存在下肢端畸形（LLM）的儿童年龄更小（5.7岁）且身材更矮（身高Z评分-1.79），不存在LLM的儿童年龄更大（7.6岁）且身材更高（身高Z评分-0.93）。患者240条下肢中有139条（58%）基线时存在显著LLM（平均内翻Z评分=+5.8±3.1，外翻Z评分=-3.3±1.1）。其中，139条下肢的101条（73%）在第3年恢复正常，平均Z评分变化为4.1±2.5；其余下肢中，有26条（18.7%）改善但未恢复正常，6条（4.3%）恶化，6条（4.3%）保持稳定。总共，240条下肢中有101条（42%）基线时无LLM，其中101条下肢中有14条（14%）在第3年出现LLM（平均Z评分变化为-1.83±1.0），而87条（86%）保持在均值±2 SD范围内。多因素Logistic回归分析显示，布罗索尤单抗治疗首次给药年龄更小（p=0.001）和基线时身材更矮（p=0.005）与mFTA改善更明显相关。该队列研究，首次在较大样本量患者中使用骨外科指标观察到布罗索尤单抗治疗对儿童XLH患者下肢畸形的矫正作用。并提示，在儿童生长早期开始治疗对改善LLM有显著效果3。
一项在中国儿童XLH患者中使用布罗索尤单抗治疗进行的多中心、单臂、IV期研究结果显示，入组的28名患者其平均血磷水平从基线至给药周期结束时增加了约40%，影像学评分RGI-C及RSS从基线持续改善至研究第64周结束。该研究药物在中国儿童人群中耐受性良好，与此前临床试验结果一致，发生1例（3.57%）严重不良事件SAE但与研究药物无关。该研究结果提示，布罗索尤单抗治疗可持续改善中国XLH患儿血磷水平，且安全性良好4。
一项于2018年7月启动的多国、前瞻性、观察性研究。纳入了127例，注册研究登记后、第1次访视前开始布罗索尤单抗治疗的患者，并根据年龄分层（<1岁、1～4岁、5～12岁、13～17岁、18～29岁、30～39岁、40～49岁、50～64岁和≥65岁）。患者平均年龄[SD；范围]：24.5[18.8；0.7～70.8]岁，随访第1年时，布罗索尤单抗治疗的中位（IQR）持续时间为9.7（6.3，11.8；n=127）个月；第3年时，为34.2（31.1，36.0；n=81）个月。基线至随访第1年和第3年的平均（SD）血磷水平（mg/dL）变化分别为0.8（0.6；P<0.0001）。基线至随访第1年时，全段甲状旁腺激素（iPTH[pg/mL]）的总体平均（SD）变化为-10.6（32.6；P=0.02），至随访第3年时为-9.9（26.4；P=0.007）。随访第3年时，在患者数n≥10例的各年龄组中平均血磷水平均显著增加（图1）。除5-12岁年龄组（n=16）iPTH保持稳定外，在患者数n≥10例的全年龄组中，iPTH平均值从基线至随访第3年均有所下降。1-4岁年龄组在随访第3年时平均iPTH的下降达到统计学意义(-19.1[29.9]；P=0.044）5。
图1.全年龄段随访第1年和第3年时平均血磷和IPTH相较于基线的变化
XLH患者中骨龄落后现象
Rucha Patki等回顾性分析了56例儿童XLH患者在生长过程中拍摄的系列左手/腕部X光片，旨在描述患儿骨龄进展情况，并评估使用骨龄（Greulich—Pyle法，以及Gilsanz—Ratib法）预测XLH儿童成年身高（PAH）的准确性。共检查了20例（35.7%）男性和36例（64.3%）女性的226张X光片。54例患者接受过布罗索尤单抗治疗，2例患者仅接受传统治疗。结果显示在检查所有226张X光片中，男性患儿平均骨龄落后（BA-CA）为-1.05±1.24年、59%的X光片显示骨龄落后>1年，女性为-0.42±1.18年、32%的X光片显示落后>1年。男性患儿中，55%的首张X光片显示骨龄落后>1年，27%女性落后>1年（表2）。与青春晚期相比，男性和女性患儿在青春期前或青春早期的骨龄落后更为显著，且各年龄段男性患儿的落后程度均高于女性。5名已完成或接近生长发育完成的男性，平均成年身高为166.5±11.6 cm，根据首张X光片预测的成年身高为171.5±14.7 cm；仅1名男性的实际成年身高比预测身高低>5.1 cm（2英寸）。22名女性的平均成年身高为152.9±8.1 cm，而预测的成年身高为151.7 cm，其中1名女性的实际成年身高比预测身高低>5.1 cm（2英寸）。该研究首次系统地报告了儿童XLH患者中普遍骨龄落后、男性患儿受累更严重的情况。以及，通过骨龄预测患者成年终身高的准确性6。
表2.患者骨龄、实际年龄及预测成年终身高数据
*男性延迟百分比显著高于女性延迟百分比（p<0.05）。
**男性骨龄延迟较女性严重（p<0.01）。
PAH: predicted adult height, BA: bone age, CA: chronological age
第13-15外显子与3'UTR突变关联的串联重复导致PHEX基因提前终止
研究团队在2015年和2020年的研究显示，在患者数>300例的队列中，携带有3'UTR突变（c.231A>G）的患者表现出独特的轻度XLH表型。且女性患儿病情显著轻于男性患儿，部分患儿母亲未出现XLH表型7。2022年报道的一个携带c.231A>G和外显子13-15重复XLH家系案例中，不同个体间表现出广泛的异质性，且多名携带者被误诊为强直性脊柱炎8。本研究中，共确认了27个核心家系中（17个无血缘关系）存在3'UTR突变（c.231A>G）。每个家系中至少一名个体的基因组DNA接受了全基因组测序，均显示PHEX基因第13-15外显子约60kbp的重复。对来自不同家系的3名男性和2名女性患者进行长读长基因组DNA测序（LRS），所有患者均携带第13-15外显子串联重复，且重复断点相同。导致在总共749个氨基酸中，从第550个氨基酸开始发生移码，随后提前出现终止密码子。从一名同时携带这两种突变的男性患者白细胞中分离出RNA，通过RNA逆转录为cDNA，随后进Sanger测序验证，证实了串联重复导致编码蛋白发生移码和提前终止。为所有涉及家系所携带得跨第15-13外显子接头设计了PCR引物。对12名受影响个体（来自不同家庭）进行的PCR和Sanger测序显示，该独特断点处的序列相同，表明都与一个独特的北美遗传先祖有关。但尚未明确3'UTR突变是否对是否影响PHEX mRNA的表达/稳定性，从而影响这些XLH患者的临床表型。该研究首次使用LRS对PHEX基因大片段变异进行测序，并通过Sanger测序证实了第13-15外显子重复突变为致病性突变以及不同受累个体可能存在共同遗传起源，显示了家系筛查的重要性9。
高频测听作为成人XLH患者早期听力损失的预测指标
XLH患者的听力受损患病率介于16%至76%之间，临床表现多样，包括耳鸣、眩晕和感音神经性听力损伤。其病因尚不完全清楚，可能是多因素的，涉及由低磷血症引起的内淋巴积水，以及因骨骼矿化障碍导致的耳道狭窄和岩骨增厚。年龄、噪音暴露和听力障碍史可能会进一步加剧听力损伤。研究共纳入了8例患者（33.8±9.2岁）并对职业、听力史、噪音暴露、耳毒性药物使用情况以及是否存在眩晕和耳鸣进行评估。使用AC40听力计进行临界音调听测（LTA）、高频听测（HFA）、耳鸣测量法和字音识别测试。对125至4000赫兹频率的骨导和气导纯音阈值进行评估。听力损伤定义为双耳在500至4000赫兹范围内的纯音平均值高于15分贝。听力减退的严重程度分为轻度（15至30分贝）、中度（31至60分贝）、重度（61至90分贝）或耳聋（91分贝或以上）。还评估了9000至16000赫兹的高频听力，并与年龄正常范围进行比较1。患者耳科症状详见表3。3例患者报告耳鸣，2例出现眩晕。所有患者均无既往听力障碍、耳毒性药物使用史或耳科手术史。4例患者（50%）在常规频率下表现出双侧听力损失：3例感音神经性听力损失（SNHL），1例混合性听力损失（MHL）。与年龄正常范围相比，包括阈值音调听力测定正常在内的所有患者均表现出高频听力损失。该研究结果提示，在成人XLH患者中，高频听力损失可能是早期听力损伤的潜在预测指标。这一发现在文献中鲜有报道，因此，需要进一步研究以进行验证10。
表3.成年XLH患者的耳科症状
一项通过定性定量结合方法分析骨骼生长末期（EOSG）X连锁低磷性佝偻病（XLH）青少年患者的症状体验
一项纳入了24例XLH患者（共有24名青少年参与（女性62.5%），男性EOSG时的平均年龄为16.9±1.1岁，女性为15.0±1.1岁。受试者在EOSG前接受布罗索尤单抗治疗平均为4.5±2.1年。）前瞻性研究结果表明，疲劳程度中位（IQR）评分为1.85（1.97），为最高的症状评分。呈每天（n=4，17%）或周期性（n=10，42%）发生，通常发生在体育活动后，限制了后续活动的选择，其中4名（17%）青少年患者报告疲劳影响了学业。疼痛程度较低，其中位评分为1.02（2.00），描述为轻微且可控、酸痛，且最常发生在下肢。由于“已经习惯”，因此疼痛对情绪影响有限，只有3名（13%）参与者报告因疼痛而产生负面情绪，8名（33%）患者报告疼痛干扰了日常体育活动。僵硬程度的中位评分为0.65（1.12），患者描述为短暂（几分钟到一小时）且与运动相关；“无法移动”或感觉下肢“骨头咯吱作响”。3名（13%）报告了情绪影响，主要因身体僵硬导致的行动受限。疲劳与疼痛程度评分（R=0.41，p=0.047）以及僵硬与疼痛（R=0.55，p=0.0052）之间存在中度相关性。研究揭示了症状严重程度与患者日常生活之间的相关性，提供了一个全新视角解读青少年XLH患者的症状体验和生活质量11。
XLH与牙脓肿相关性
XLH患者的口腔健康也易因低磷血症受到矿化障碍的影响，常见表现为牙脓肿。研究旨在评估成人和儿童XLH患者的口腔健康、临床和影像学表现。12例患者中有3例（25%）为7岁以下儿童。2例（16.7%）患者为牙缺失。7名有牙成人患者中，有5例（71.4%）此前接受过13次既往根管治疗，4例（57.1%）在评估时存在根管病变，总计20个根尖病变。12例患者中有9例（75.0%）报告有脓肿史。XLH患者根尖病变发生率高，预防性牙科治疗失败率高。会出现原因不明的牙髓脓肿和持续性根尖周病变，导致牙齿过早脱落。研究者认为，有必要制定预防和治疗XLH口腔健康的指南，提高XLH患者的生活质量12。
1.Burosumab reduces the frequency of hypertension in pediatric XLH—1030
2.Younger Age at Burosumab Initiation is Associated with Greater Improvements in Lower Extremity Malalignment in Children with X-Linked Hypophosphatemic Rickets—SUN-LB 595
3.Efficacy and safety of Burosumab in Pediatric Chinese patients with X-linked hypophosphatemic rickets/osteomalacia (XLH): an Open-Label, Multicenter, Single-cohort, Post-marketing Phase IV Study—SAT 121
4.Biochemical Measurements According to Age Group in Burosumab-Treated Patients with X-Linked Hypophosphatemia (XLH) in a Real-World Setting: An Analysis of the XLH Disease Monitoring Program—FRI 424
5.Bone age delay in X-Linked Hypophosphatemia—SAT-LB 591
6.X-Linked Hypophosphatemia: PHEX Exon 13-15 Duplication Associated with the 3’UTR Variant is a Tandem Duplication Leading to Premature PHEX Termination—SAT-LB 565
7.High-Frequency Audiometry as Predictor of Early Hearing Loss in Adult Patients with X-linked Hypophosphatemia—SUN-429
8.Symptoms Experienced by Adolescents Living with X-Linked Hypophosphatemia at the End of Skeletal Growth (EOSG) Treated with Burosumab - A Mixed Methods Analysis—SAT-445
9.X-Linked Hypophosphatemic Rickets And Its Correlation With Dental Abscesses—SAT-439
参考文献
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