AHA 2024丨替尔泊肽降糖、减重两不误，还可显著降低肥胖合并HFpEF患者的死亡风险38%，改善生活质量

健康 2024-11-22 18:12 贵州

当地时间11月16日-18日，2024年美国心脏协会科学年会（2024 AHA）在芝加哥以线下+线上结合的方式盛大召开。会议期间，探究替尔泊肽（Tirzepatide）在肥胖合并射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中疗效的SUMMIT试验、二次分析及亚组试验结果发布。本文整理了要点内容，以飨读者！

亮点速递

1. SUMMIT试验显示，替尔泊肽不仅可降低心血管原因死亡或心衰恶化的复合事件终点发生率，还可显著提升患者的生活质量。

2. SUMMIT试验二次分析显示，替尔泊肽可降低合并肥胖的HFpEF患者的循环压力-容量负荷，减轻了肾脏和心脏的终末器官损伤，为理解替尔泊肽在肥胖相关HFpEF患者中的获益机制提供了新见解。

3. SUMMIT CMR子试验表明，与安慰剂相比，替尔泊肽治疗可显著降低肥胖相关HFpEF患者的左心室质量和心旁脂肪组织，且左心室质量的变化与体重减轻相关。本子试验中所示的生理变化有助于解释在SUMMIT主试验中观察到的心衰事件的减少。

4. SUMMIT试验再分析显示，替尔泊肽可显著降低肥胖合并HFpEF患者的临床事件，改善患者的健康状况，减轻症状负担。这些结果或反映了HFpEF患者常见的充盈压力增加和容量超负荷减少。

替尔泊肽简介

替尔泊肽是一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂。

目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其用于至少罹患一种体重相关疾病的肥胖或超重成人的长期体重管理以及2型糖尿病治疗。

欧洲药品管理局（EMA）也已批准其用于肥胖和2型糖尿病管理。

今年5月和7月，中国国家药品监督管理局也先后批准了替尔泊肽用于改善成人2型糖尿病患者的血糖状况，以及在低热量饮食和增加运动基础上改善成人肥胖或伴有至少一种体重相关合并症的超重患者长期体重管理。

SUMMIT试验：替尔泊肽可显著降低肥胖合并HFpEF患者的心血管死亡和心衰恶化风险复合终点事件38%，且可改善生活质量

研究设计

SUMMIT是一项国际多中心、双盲、平行、随机对照的III期研究，旨在探究与安慰剂相比，替尔泊肽在肥胖合并HFpEF成人患者中的安全性和有效性。患者合并/不合并2型糖尿病，且伴有以下三种高危特征：①6分钟步行距离（6MWT）100 m-425 m；②堪萨斯城心肌病患者生活质量量表（KCCQ）评分≤80分；③估算肾小球滤过率（eGFR）<70 ml/min/1.73m²。

SUMMIT试验在包括中国在内的全球9个国家129家医学中心，共纳入符合要求的731名患者（平均年龄65.2岁；53.8%为女性），随机接受安慰剂（367名）或替尔泊肽治疗（364名）。替尔泊肽的起始给药剂量为2.5 mg/w（皮下注射，每周一次），并根据患者的耐受情况逐渐增加至最大剂量15mg/w。

图1 研究设计

本试验拟定了为期52周的双盲治疗阶段，并进行为期3年的随访。研究的主要终点为52周时较基线的堪萨斯城心肌病调查问卷临床总评分（KCCQ-CSS）变化情况，以及整个研究期间的心血管原因死亡或心衰恶化的复合事件终点发生率。

研究结果

两组患者的基线特征相似，平均左室射血分数（LVEF）为61%，体重指数（BMI）为38 kg/m²，47%的患者在过去12个月内出现了失代偿性心衰，高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平显著升高 (5.8 mg/dL)。

研究显示，替尔泊肽组和对照组分别有9.9%（36例）和15.3%（56例）的患者发生了心血管死亡或心衰恶化的复合事件终点，替尔泊肽组患者的心血管死亡或心衰恶化复合事件风险显著降低38%（HR=0.62，95%CI:0.41-0.95，P=0.026）。

该获益主要是由因心衰恶化风险的降低所驱动：替尔泊肽组为8.0%，对照组为14.2%（HR=0.54；95%CI: 0.34-0.85）。就单纯的因心衰入院而言，替尔泊肽组的事件发生率为3.3%，而安慰剂组为7.1%（HR=0.44；95%CI：0.22-0.87）。替尔泊肽组和对照组因心血管原因死亡的发生率分别为2.2%和1.4%，差异不显著。

图2 研究的主要终点事件结果

替尔泊肽组患者的健康状态优于对照组。在52周时，替尔泊肽组的KCCQ-CSS改善情况较对照组高6.9分，平均BMI降低幅度高11.9%，平均6MWT距离多18.3 m（P<0.001）。

此外，与安慰剂组相比，替尔泊肽组患者的hs-CRP水平降低更为显著（5.9% vs 38.8%，P < 0.001）。

在安全性方面，替尔泊肽组与安慰剂组的严重不良事件发生率相当（26.4% vs. 25.6%），但腹泻、恶心、呕吐、便秘等不良事件的发生率偏高，且4.1%的替尔泊肽组患者因胃肠道症状而停药，该结果与既往研究一致。

研究结论

SUMMIT试验是首项在肥胖合并HFpEF患者中开展的以心血管死亡和心衰恶化为主要终点的试验。研究证实，替尔泊肽不仅可降低心血管原因死亡或心衰恶化的复合事件终点发生率，还可显著提升患者的生活质量。

来自贝斯以色列女执事医疗中心的Jennifer Ho教授表示SUMMIT试验结果的发布证实了替尔泊肽在肥胖合并HFpEF患者中的疗效，或有助改变临床实践。

SUMMIT试验二次分析：替尔泊肽可改善肥胖合并HFpEF患者的心肾终末器官损伤

肥胖相关HFpEF患者可出现循环压力和容量超负荷，导致心肾终末器官损伤。本二次分析假设替尔泊肽可减轻压力-容量超负荷，从而改善HFpEF患者的心肾终末器官损伤。

研究方法

本二次分析纳入SUMMIT主试验中的731名II-IV级心衰，并在基线和52周时，获取了所有患者的血压、人体测量学数据、估算的血浆容量（PV）和血液样本，以评估指示心肾功能的生物标志物状况。

研究结果

在基线时，患者表现为临界高血压（收缩压约128 mmHg）、容量扩张（PV约3.3L），合并慢性肾病（eGFR 约65 ml/min/1.73m²），伴低水平的微量白蛋白尿（尿白蛋白/肌酐约2.8 g/mol）和亚临床心肌损伤（肌钙蛋白T约11 ng/L）。

与安慰剂相比，替尔泊肽可显著降低患者的收缩压（24周时估计的治疗差异[ETD]为-6 mmHg，95% CI：-8至-4，p<0.001；52周时ETD=-5 mmHg，95%CI：-7至-3，p<0.001）和肺静脉压（52周时，ETD=-0.32 L，95%CI：-0.36至-0.27，p<0.001）。

与对照组相比，替尔泊肽组的这些变化与52周时eGFR的增加（ETD=1.85 ml/min/1.73m²，95%CI：0.19-3.51，p=0.029），微量白蛋白尿的减少（24周时，ETD =-25.0%，95%CI：-36至-13，p<0.001；52周时，ETD =-15%，95%CI：-28至0.1，p=0.051），肌钙蛋白T的减少（24周时，ETD = -9.8% [95%CI：-16.0至-3.3]，p=0.004；52周时，ETD =-10.4%[95%CI：-16.7至-3.6]，p=0.003）相关。

研究结论

研究显示，替尔泊肽可降低肥胖合并HFpEF患者的循环压力-容量负荷，减轻了肾脏和心脏的终末器官损伤，为理解替尔泊肽在肥胖合并HFpEF患者中的获益机制提供了新见解。

SUMMIT CMR子试验：替尔泊肽可改善肥胖合并HFpEF患者的心脏结构和功能

资料显示，肥胖相关性HFpEF与向心性重构增加和心外膜脂肪组织（EAT）过度增加相关。肥胖患者的EAT增加，并可通过全身和心肌炎症传导加剧HFpEF。本试验旨在探究替尔泊肽对心脏结构和功能的影响，假设其可减轻HFpEF患者的体重、左心室质量和EAT。

研究方法

SUMMIT CMR子试验共包括175名NYHA II-IV级的心衰患者，患者的LVEF≥50%、BMI≥30 kg/m²，并被随机分为替尔泊肽组（80名）或安慰剂组（95名），为期1年。所有患者均在基线检查和第52周就诊或提前终止试验时进行心脏核磁共振（CMR）成像，包括短轴成像（覆盖从左心室尖端至后左心房的心脏区域）和长轴成像。

研究预先设定的主要终点为左室质量的组间变化。一名不明确分组的经验丰富的操作员使用MEDIS软件分析患者的左心室和左心房大小/功能，及心旁组织脂肪量（心外膜脂肪和心包脂肪的总和）。

研究结果

试验中共106名患者在基线和52周时均有足够的高质量图像，以完成对左心室、左心房结构和功能，以及心旁组织脂肪量的分析。

研究显示，与安慰剂组患者（56名）相比，替尔泊肽组（50名）患者的左心室质量降低了11g（95%CI: -19至-4 g，P=0.004），心旁脂肪组织减少了45 ml（95%CI：-69至-22 mL，P<0.001）。

值得注意的是，治疗组患者的左心室质量变化与体重变化相关（P<0.02），且通常与腰围和血压变化相关（P=0.06）。除此之外，左心室质量变化还与左心室舒张末期容积以及左心房舒张末期和收缩末期容积的变化相关（P<0.03）。

研究结论

SUMMIT CMR子试验表明，与安慰剂相比，替尔泊肽治疗可显著降低肥胖相关HFpEF患者的左心室质量和心旁脂肪组织，且左心室质量的变化与体重减轻相关。本子试验中所示的生理变化有助于解释在SUMMIT主试验中观察到的心衰事件的减少。

SUMMIT试验二次分析：替尔泊肽对HFpEF患者临床和症状负担的影响

本二次分析包括SUMMIT主试验中的所有患者，中位随访104周，假设替尔泊肽可改善肥胖合并HFpEF患者的临床和症状负担。

研究的临床和症状终点包括4级分层复合终点的胜率：全因死亡的时间、心衰事件的发生时间和数量（HFE）、KCCQ-CSS和6MWD从基线到52周时的变化情况。

除此之外，本试验还探究了NYHA分级、NT-proBNP和心衰药物治疗从基线到52周时的变化情况。

研究结果

在随机分组时，患者的平均BMI为38 kg/m²，健康状况（平均KCCQ-CSS=54分）较差，运动能力受限（平均6MWD 303 m），约一半患者在过去12个月内HFE恶化。

研究显示，替尔泊肽组患者（1.63, 95% CI: 0.73, 3.67; p=0.004）的胜率明显更优，较安慰剂组患者高63%。

在HFE、KCCQ和6 MWD等级方面，替尔泊肽组患者的胜率更高。替尔泊肽组患者的NYHA分级（OR=2.28；95%CI：1.53-3.40，p<0.001）改善也更为明显。

除此之外，替尔泊肽组患者的心衰药物强化应用率降低，尤其是利尿剂应用（剂量增加减少50%）；NT-proBNP水平也明显降低（p=0.072），尤其是在基线NT-proBNP≥175 pg/ml的患者中。心衰药物的应用减少和NT-proBNP水平的降低，或可反应充盈压力和容量过载状况的减少，有助于减轻替尔泊肽产生的症状负担。

研究结论

替尔泊肽可显著降低肥胖合并HFpEF患者的临床事件，改善患者的健康状况，减轻症状负担。这些结果或反映了HFpEF患者常见的充盈压力增加和容量超负荷减少。

信源：

[1]AHA 官网

[2]Michael O'Riordan. SUMMIT: Tirzepatide a ‘Huge Win’ for HFpEF Patients With Obesity-HF specialists agree these drugs will be key tools in fighting the obesity-related HFpEF epidemic. Hurdles and questions remain. TCTMD.NOVEMBER 16, 2024

[3]Kramer, C, Borlaug, B, Zile, M. et al. Tirzepatide Reduces LV Mass and Paracardiac Adipose Tissue in Obesity-Related Heart Failure: SUMMIT CMR Substudy. JACC. null2024, 0 (0) .https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.11.001

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