Toward the Development of a Pan-Lyssavirus Vaccine
前记
目前丽沙病毒属的病毒，即（经典）狂犬病毒和狂犬病毒相关病毒，总共发现有大约18种，可细分为三个系统群（phylogroups）。现有狂犬病毒疫苗是用（经典）狂犬病毒（RABV）制备的，只能针对系统群１的病毒提供较好的免疫保护作用，而对系统群2和3的病毒则效果可能不佳。为了确保人类完全免除所有类型狂犬病毒的危害，有必要开发广谱狂犬病疫苗，能针对各种类型的狂犬病毒都发挥免疫保护作用。由于基因１型狂犬病毒（RABV）以外的17种丽沙病毒绝大多数都以蝙蝠为宿主，目前已知它们对人的危害很罕见，所以长期以来对此类疫苗研发的需求和动力不足，因而经费来源有限，进展缓慢。美国宾州费城的杰弗逊大学和美国ＣＤＣ的研究人员曾合作在广谱狂犬病毒疫苗研究方面取得重要进展，他们的研究论文于2020年7月21日发表在《Cell Reports （细胞报告）》杂志上，本博客当年曾作过介绍（见相关博文）。
美国费城杰弗逊大学的研究人员在本月10日的《Viruses（病毒）》杂志上又发表论文介绍他们在此项研究中的最新进展。现将这篇新论文的主要内容进行摘译（因内容较多，分数次发布）。
4. 讨论（3）
此外，我们在死于疾病的小鼠死后脑组织中发现了MOKVG，但在存活的小鼠中却没有。目前还不清楚疫苗是否能够阻止病毒进入大脑，或者在病毒进入大脑后将其清除。攻击后症状数据显示，经RABV-cAS1免疫的小鼠和经鼻注射wtMOKV的小鼠出现毛发皱褶、嗜睡和体重减轻，但未观察到瘫痪。当对照组在第9天至第10天被安乐死时，两只幸存的老鼠不符合安乐死标准，并在第11天开始恢复。根据图8K所示脑组织的RT-PCR结果，在同一组的三只安乐死小鼠的脑组织中发现了wt MOKV病毒，而在这两只幸存者的脑组织中没有发现。因此，我们推测病毒到达大脑，然后小鼠仍然可能康复，特别是因为wt MOKV攻击是在鼻内进行的。这条途径被证明是快速的，并确保通过嗅觉和三叉神经通路渗透大脑而感染[54-56]。
狂犬病感染后康复是可能的，在人类临床感染和小鼠、狗、雪貂和兔子等动物的实验感染中都有报道[57 - 59]。一旦病毒进入CNS(中枢神经系统)，它就会脱离体液免疫反应的保护，除非抗体能够穿过BBB(血脑屏障)。既往研究发现康复与BBB通透性和抗体在脑脊液中的存在相关[59 - 61]。根据已发表的数据，T细胞的活性可以抑制狂犬病毒的复制[62,63]，但通过B细胞浸润穿过BBB而产生狂犬病毒特异性抗体对于消除狂犬病毒至关重要[17,61,64]。在正常情况下，BBB阻止血液中的细胞和因子与CNS中的细胞和因子之间的接触。在从CNS组织清除减毒狂犬病毒的过程中，BBB向液相标记物开放，但不向大分子开放。这可能允许神经血管系统中的免疫细胞检测在CNS中产生的化学引诱剂（chemoattractants），并沿着BBB的梯度向上移动到感染组织[61,64]。这些发现与我们的数据一致：狂犬病感染可能在病毒到达CNS组织后仍然得到恢复。
我们的研究提出了一种开发广谱丽沙病毒疫苗的新方法。然而，这项研究有一些局限性。由于MOKV不通过肌肉内途径致病，因此MOKV攻击是通过鼻内途径进行的，这是一种人工途径，由于其靠近CNS，增加了导致严重疾病的风险。此外，由于血清数量有限，我们知道能用于进行交叉保护试验的非狂犬病丽沙病毒的数量有限，而我们认为阈值的确定才能有助于更深入的了解。针对系统群II的其他丽沙病毒，例如拉各斯蝙蝠病毒和希莫尼（Shimoni）蝙蝠病毒的保护研究，可能会揭示使用相同的攻击途径具有更好的保护作用，从而能更好地进行数据比较。
重要的是，尽管这种方法新颖，但对系统群I和II的完全保护尚未实现，而且必须扩展到系统群III。开发广谱丽沙病毒需要一种新的策略，在生产稳定的重组病毒和具有丽沙病毒属代表的更广谱抗原的嵌合单糖蛋白之间取得平衡。
5. 结论
由于迫切需要一种广谱丽沙病毒疫苗，本研究提出了一种创新的广谱丽沙病毒疫苗策略，将RABVG的抗原位点1替换为MOKVG的抗原位点1。在保持嵌合RABV- G的功能及其对RABV的保护能力的同时，嵌合疫苗能够提供针对IRKV(系统群I中的一种远缘丽沙病毒)的完全保护，以及对MOKV(系统群II中的一种远缘丽沙病毒)的部分保护。
我们的研究是朝着有效的广谱丽沙病毒疫苗迈出的第一步，该疫苗可预防由多种丽沙病毒引起的狂犬病等疾病，目前尚无疫苗或其他对策可供使用。
（全文摘要完）
参考文献：
Ben Hamed, S.; et al., Toward the Development of a Pan-Lyssavirus Vaccine. Viruses 2024, 16, 1107. https://doi.org/10.3390/v16071107
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