对话刘蜀教授：内分泌治疗如何助力乳腺癌患者长期生存？未来何方？

内分泌治疗助力乳腺癌更好预后。

圆桌三刻，为年轻乳腺癌患者发声。乳腺癌作为全球范围内女性健康领域最受关注的疾病之一，其治疗方式也备受关注。作为乳腺癌综合治疗中的重要组成部分，内分泌治疗近年来扮演着越来越重要的角色，其在降低复发率、延长生存期方面发挥着至关重要的作用。我们有幸邀请到贵州医科大学附属医院刘蜀教授，针对乳腺癌内分泌治疗的适宜人群、治疗时间以及不良反应管理等问题，深入探讨内分泌治疗的现状、挑战和未来发展方向。本文特此整理访谈重要内容，供读者参考。

一般而言，内分泌治疗适用于激素受体阳性（HR+）乳腺癌，包括HR+、HER2受体阴性（HER2-）以及HR+、HER2+乳腺癌。HR又可分雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）两种，只要其中一种HR免疫组织化学检测（IHC）的阳性阈值≥1%即可判定为HR+。

但是，2020版ASCO/CAP乳腺癌ER/PR检测指南中新增了一个亚组分类，ER阳性比例1%-10%判读为ER弱阳性，而对于ER弱阳性亚组，患者是否能从内分泌治疗中获益尚不明确，国内外指南亦产生了治疗策略分歧。

对于这一治疗争议，刘蜀教授结合治疗经验总结道：“一般来说，只要肿瘤细胞ER阳性阈值≥1%，即可进行术后辅助内分泌治疗。但是对于ER阳性率低于10%的患者，由于其HR弱阳性的状态，内分泌治疗效果存在不确定性，因此在考虑内分泌治疗前需进行个体化评估。目前，可根据月经状态，将患者分为绝经前和绝经后人群，再根据组织学分级、年龄、淋巴结状态等高危因素进行复发风险分层，给予不同强度的药物组合进行内分泌治疗。”

目前临床中，根据药物作用原理，辅助内分泌治疗的药物可分为选择性雌激素受体调变剂（SERM）、芳香化酶抑制剂（AI）、卵巢去势（LHRH类似物或手术）、孕激素类药物等。

SERM主要包括他莫昔芬（TAM）、托瑞米芬等，此外还包括以氟维司群为代表的雌激素受体下调剂。TAM目前在临床上使用广泛，价格便宜，但同时可能引起多种副作用，因此，使用此药物需要定期行妇科检查，监测子宫内膜厚度、血脂水平，若有子宫内膜增厚合并功能性子宫出血，应该及时行子宫内膜活检，明确是否发生癌变。AI最常见的包括阿那曲唑、来曲唑以及依西美坦，适用于绝经后的乳腺癌患者。卵巢去势（LHRH类似物或手术）常用于绝经前复发转移乳腺癌患者，包括使用卵巢功能抑制药物（OFS）、手术切除卵巢、放疗等方式，可以降低或避免卵巢发挥作用，降低乳腺癌复发转移风险，OFS包括戈舍瑞林、亮丙瑞林等。孕激素类药物包括醋酸甲地孕酮片等，临床使用相对较少。

对于临床常见的常见的内分泌治疗用药方案，刘蜀教授总结道：“对于绝经前患者，常常采用TAM 5-10年、TAM+OFS 5年或者OFS+AI 5年方案；对于绝经后患者，则首选AI 5年标准治疗方案，其次可以选择TAM 5年+AI 5年或TAM 10年方案。”

随着医学研究的不断深入，内分泌治疗在乳腺癌治疗中发挥着越来越重要的作用。除了传统的内分泌治疗药物外，CDK4/6抑制剂作为一种新型靶向药物，也逐渐崭露头角。

作为近年来乳腺癌标准治疗领域的“后起之秀”，CDK4/6抑制剂可通过抑制细胞中的CDK4和CDK6蛋白，使癌细胞停止在G1期，从而阻止癌细胞增殖。目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为治疗HR+、HER2-乳腺癌可选的最佳标准疗法之一。中国批准上市的4款CDK4/6抑制剂包括阿贝西利、哌柏西利、达尔西利和瑞波西利，它们在晚期乳腺癌的一线和二线临床治疗研究中均获得了无进展生存期（PFS）的显著改善。

PALOMA、MONARCH、MONALEESA等系列研究以及DAWNA-1研究均已证实CDK4/6抑制剂在晚期各线治疗中的临床获益，随着MonarchE、NATALEE等研究相继呈现出阳性结果，CDK4/6抑制剂也逐渐在早期高危乳腺癌患者辅助内分泌治疗阶段进行推广与应用。

对于CDK4/6抑制剂的应用效果与时机，刘蜀教授介绍道：“对于晚期乳腺癌患者，从既往数据来看，CDK4/6抑制剂似乎是越往前线使用，PFS获益越显著，但是从2023年ASCO会议上公布的Ⅲ期SONIA研究中我们发现，与AI一线治疗后二线应用CDK4/6抑制剂联合氟维司群相比，一线治疗使用CDK4/6抑制剂联合AI，二线使用氟维司群的策略并没有显著改善PFS、OS和患者生活质量，且一线使用CDK4/6抑制剂将治疗周期延长了16.5个月，使3/4级不良事件（AE）的发生率增加了42%。因此，我们在关注患者当下治疗周期获益的同时，可能更需关注患者整体治疗周期的‘排兵布阵’。”

此外，尽管CDK4/6抑制剂在联合内分泌治疗中表现出优异的疗效提升，但其带来的不良反应也不容忽视。“如果考虑到晚期患者全生命全周期管理，当CDK4/6抑制剂在用药过程中出现不可耐受的情况时，停药仅依靠内分泌药物维持治疗至进展，甚至更换为后线治疗策略的药物，例如mTORi、 HDACi等也可考虑。”刘蜀教授补充道。

刘蜀教授认为，未来内分泌治疗的发展方向之一是提高个体化程度，寻找更精准的预测模型来识别不同人群的治疗反应和风险，为每个患者提供定制化的治疗方案。例如，通过基因检测，可以识别出对内分泌治疗敏感或耐药的患者，从而精准指导治疗决策。

对于存在高危因素患者的用药方案，刘蜀教授总结道：“对于高组织学分级、淋巴结转移及存在需要进行辅助化疗的高危因素时，一般认为可延长AI治疗2年～5年。对于绝经前患者，NSABPB-14研究显示，对于pN0的ER+乳腺癌患者，因为复发风险低，5年的TAM标准治疗长度已经足够。但基于ATLAS及aTTom等研究结果，对于已经完成5年TAM初始治疗，仍处于绝经前状态且存在高危因素，包括pN（＋）、G3及其他需要进行辅助化疗的高危因素，如Ki-67高表达、pT2及以上、年龄＜35岁的患者，可考虑将TAM治疗长度延长至10年。基于MA.17R研究关于TAM后序贯5年AI治疗的结果数据，对于已完成5年TAM初始治疗、已达到绝经状态且存在复发相关高危因素的患者，可建议继续进行5年AI治疗。”

刘蜀教授强调，强化不良反应监测与管理至关重要。通过人工智能系统等手段，可以给予患者更多的关注和指导，及时发现耐药，调整治疗方案，提高患者的治疗依从性和生活质量。此外，探索新的预防和治疗不良反应的方法也是未来研究的重点。

内分泌治疗常见不良反应包括：子宫内膜相关问题；卵巢抑制后的绝经状态；AI 药物的并发症；使用阿贝西利联合内分泌治疗中可能发生的腹泻、血液学毒性、肝损伤、间质性肺炎、静脉血栓栓塞等；患者治疗过程中出现的心理问题。

对于长达数年甚至终身的内分泌治疗“漫漫长路”，如何更好地规避不良事件、提高患者生活质量成为一个不容忽视的难题。对此，刘蜀教授认为：“未来乳腺癌全程管理模式人工智能系统将能给予患者更多的关注和指导，特别是对于相关不良反应的密切监测，必要时采取相应的对症支持治疗或者调整药物剂量，帮助他们度过漫长的内分泌治疗期。”

刘蜀教授还指出，探索不同新药在不同亚群中的应用优势也需要进一步研究。例如，在CDK4/6抑制剂+内分泌治疗的基础上，如何做加法，提高治疗效果也是一个值得探索的方向。此外，靶向其他信号通路的药物，如mTOR抑制剂和AKT抑制剂等，也正在乳腺癌内分泌治疗中开展一系列研究。

“总而言之，内分泌治疗是乳腺癌综合治疗的重中之重，通过深入研究，我们才能让更多患者从内分泌治疗中获益，实现个性化和定制化的诊疗目的。未来，随着科技进步和新药研发，内分泌治疗领域将迎来更广阔的发展空间，为乳腺癌患者带来更多的希望和福音。”