控糖新语 | 基础-餐时胰岛素方案控制不佳，如何平稳控糖？

患者，女，59 岁，主因“口干 、多饮、多尿、消瘦 10 年，加重半年”入院。患者 10 年前无明显诱因出现口干 、多饮、多尿、消瘦，体重渐下降约 10 kg，病初就诊包头某医院化验空腹血浆血糖（FPG）大于 7.0mmol/L，完善胰岛素 C 肽释放试验提示胰岛素分泌高峰延迟，高胰岛素血症，以胰岛素抵抗为主。胰岛细胞抗体、胰岛素抗体、谷氨酸脱羧酶抗体均阴性，尿常规：酮体阴性，诊断T2DM。病初口服二甲双胍片2.0g/日联合格列美脲片 2mg/日治疗，感症状可缓解。2 年前因血糖高改皮下注射甘精胰岛素注射液 13U/日、门冬胰岛素注射液早午晚各13U治疗。平素不控制饮食，监测空腹末梢血糖波动于12-15mmol/L，不监测餐后 2 小时末梢血糖。病程中感视物模糊1年，四肢末梢对称性麻木、发凉、疼痛5年，间断腹泻 5 年。近半年无明显诱因感口干、多饮、多尿加重，入院时自测空腹末梢血糖 12.5mmol/L， 为进一步调整血糖住院治疗。既往 36 岁时因胆囊结石行手术治疗。否认高血压、冠心病、甲状腺髓样癌、胰腺炎等病史，否认吸烟史及饮酒史。有糖尿病家族史，无 MEN-2 家族史。体格检查：身高 165cm， 体重 66kg ，体重指数（BMI）24.2kg/m2 ，腰围 99cm， 体温36.3℃,脉搏 94 次/分， 呼吸 20 次/分， 血压 131/83mmHg ，腹型肥胖 ，无紫纹 、痤疮 ，无满月脸、水牛背，甲状腺未触及肿大，肺、心脏、腹部无异常，双下肢无水肿，病理征未引出 ，双侧足背动脉搏动正常。辅助检查：血常规正常。尿常规：白细胞2+，红细胞阴性，酮体、蛋白阴性。便常规正常。血生化：血钾 3.40mmol/L，复查血钾 3.58mmol/L，血钠、氯、钙、磷、镁、铁均正常。空腹血浆血糖 14.64mmol/L，肝功、肾功、血尿酸均正常。血脂：甘油三酯 4.54mmol/L，总胆固醇 4.56mmol/L，高密度脂蛋白 0.69mmol/L，低密度脂蛋白 2.64mmol/L；甲状腺功能：TSH 5.973mIU/L，FT3、FT4均正常，TGA 108u/mL，TPO>1300u/mL。25-羟-维生素 D 7.83ng/mL。糖化血红蛋白（HbA1c）：10.3%。胰岛细胞抗体、胰岛素抗体、谷氨酸脱羧酶抗体均阴性。肝胆胰脾彩超：脂肪肝。泌尿系彩超：右肾积水。颈动脉彩超：左侧颈动脉多发斑块。双下肢血管彩超：双下肢动脉斑块。甲状腺彩超：甲状腺质地改变。心脏彩超：左室舒张功能减低。足病检查提示动脉硬化，ABI左下肢 1.06，右下肢 1.06，第一足趾震动觉BIO左足 42伏特，右足 44伏特，温度觉左足 32.3℃,  右足 33.3℃。眼底筛查：双眼糖尿病视网膜病变初筛结果为阴性。腓肠神经传导速度双脚中度减慢。内脏脂肪面积 153cm2。入院诊断：1.T2DM、周围血管病变、周围神经病变、自主神经病变 2.高脂血症 3.脂肪肝 4.泌尿系感染 5.维生素 D 缺乏 6.桥本甲状腺炎 亚临床甲状腺功能减退症 7.肾积水 。入院后根据《中国 2型糖尿病防治指南（2020 年版）》， 当FPG≥11.1mmol/L 或HbA1c≥9.0%时，可使用短期胰岛素强化治疗方案^[5]。患者腹型肥胖，存在胰岛素抵抗，因此入院后予胰岛素泵联合二甲双胍片治疗。待高糖毒性解除，血糖控制平稳后，患者强烈要求减少胰岛素注射次数，结合胰岛素 C 肽释放试验提示患者胰岛素β细胞功能尚可，胰岛素泵治疗期间胰岛素用量较多（53.4U/日），停胰岛素泵降糖治疗后改用皮下注射德谷胰岛素利拉鲁肽注射液20剂量单位/日联合二甲双胍片 1.5g/日治疗，患者无低血糖发生，无胃肠道不良反应，血糖控制平稳出院。

出院1月后随访，患者仍无胃肠道不良反应，体重下降约 2kg，腰围减至 95cm。

T2DM是一种慢性进展性疾病，随着患者病程发展，胰岛β细胞功能逐渐减退，需及时调整控制高血糖的治疗措施^[6]。T2DM发病机制复杂，涉及多个组织器官的功能缺陷所导致的血糖稳态失衡^[7]。慢性高血糖是T2DM的主要特征，空腹血糖和餐后血糖升高对HbA1c升高有独立贡献^[8]。基础胰岛素和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA） 的降糖机制互补，可有效发挥降糖作用。基础胰岛素补充外源性胰岛素，通过与胰岛素受体结合，抑制肝脏糖原分解和糖异生从而减少肝糖输出，促进脂肪和骨骼肌的葡萄糖摄取，从而有效控制空腹高血糖^[9]。GLP-1RA以葡萄糖浓度依赖性方式刺激胰岛素分泌并减少胰高糖素分泌而降低血糖，单独使用不增加低血糖风险，此外，GLP-1RA 通过增加饱腹感和减少能量摄入的机制减轻体重，还具有降低血压，改善血脂异常等作用^[10]。研究显示，与基础-餐时胰岛素治疗相比，基础胰岛素联合GLP- 1RA 治疗具有减轻体重、低血糖事件发生率更低、胰岛素剂量更少的优势^[11]。德谷胰岛素利拉鲁肽是全球首个基础胰岛素GLP-1RA 注射液，德谷胰岛素和利拉鲁肽可以各自形成独特而稳定的多聚体结构，保留了德谷胰岛素和利拉鲁肽各自的药代动力学和药效动力学特征，通过多种机制使二者发挥协同作用，增强了降糖效果，减少了胰岛素治疗相关不良反应，如低血糖、体重增加等，减少了GLP- 1RA治疗相关的胃肠道不良反应。并且德谷胰岛素利拉鲁肽每日1次任意时间给药，显著提高了患者治疗依从性。

对于本病例特点，首先，该患者病程长 ，既往用药复杂，服用过二甲双胍、格列美脲，现甘精胰岛素注射液联合门冬胰岛素注射液每日四次皮下注射，但血糖仍控制差，住院期间化验FPG 14.64mmol/L，HbA1c 10.3%。其次，存在糖尿病相关并发症，且合并代谢紊乱，患者已经出现糖尿病性周围血管病变、周围神经病变、自主神经病变，合并脂肪肝和高脂血症，BMI 24.2kg/m²，腰围 99cm，该患者胰岛素治疗后体重较前增加，因此在降糖的同时，还要针对这些合并症/并发症以及体重进行管理。最后，该患者强烈要求简化治疗方案，增加治疗依从性。DUAL Ⅶ研究显示：与基础-餐时胰岛素相比，德谷胰岛素利拉鲁肽可达到相同的HbA1c降幅，同时具有降低低血糖风险，减轻体重，注射次数更少，给药时间不依赖进餐，每日用量更低的优势^[12]。综合以上病例特点，我们将治疗方案调整为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液，一日一次皮下注射，联合口服二甲双胍治疗，患者胰岛素使用剂量明显减少，血糖控制平稳，无低血糖发生，无胃肠道反应，1月后随访患者体重下降约 2kg，取得了满意的疗效。

总之，德谷胰岛素利拉鲁肽在胰岛素使用剂量相同或更低的情况下，HbA1c降幅和达标率更优，能减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应^[13]，且兼具心血管获益。相信在未来，随着治疗时间的延长，该患者的血糖、血脂等将得到进一步的控制。

表1：胰岛素 C 肽释放试验结果

表2：降糖治疗方案及血糖监测结果

中老年女性糖尿病患者，10年病程，早期使用格列美脲和二甲双胍，后转为甘精+门冬胰岛素三短一长降糖治疗，但是治疗效果不佳，近期入院诊断为1.T2DM、周围血管病变、周围神经病变、自主神经病变 2.高脂血症 3.脂肪肝 4.泌尿系感染 5.维生素 D 缺乏 6.桥本甲状腺炎 亚临床甲状腺功能减退症 7.肾积水。入院后先胰岛素泵治疗后为了减少注射次数以及并发症(患者有多种糖尿病并发症以及合并症)的获益，转换为德谷利拉20U联合二甲双胍1.5g/日治疗，血糖得到了有效控制。

患者的病程较长，虽然依然存有一定的胰岛功能，还是需要胰岛素治疗才能达到血糖的满意控制。但是既往患者三短一长都不能有效控制血糖，说明该患者饮食习惯和生活方式没有规范化，因此联合控制饮食的GLP1将是优选之一。又因为患者同时伴有胰岛素抵抗(腹型肥胖)和多种并发症/合并症(糖尿病肾病和动脉粥样硬化)，考虑到患者减少注射次数的要求，德谷利拉双受体激动剂联合二甲双胍对患者来讲是最优和符合需求的选择。因为，该方案满足了患者的多重需求和获益：心肾获益、改善胰岛素抵抗、减少注射次数、有效控糖等。