杨黄浩，福州大学教授、博士生导师，杰青/长江学者，副校长，“新基石研究员”，全国先进工作者。1993-1997年，厦门大学化学化工学院本科；1997-2002年，厦门大学化学化工学院博士。2002-2004年，香港科技大学化学系博士后；2004-2008年，国家海洋局第一海洋研究所生态中心副研究员；2007-2008年，美国佛罗里达大学化学系访问教授；2008年-至今，福州大学化学学院教授。曾任福州大学化学学院副院长、生物科学与工程学院院长、教育部重点实验室主任，现任福州大学副校长、教育部创新团队带头人、福建省工程研究中心主任。杨教授围绕分析化学、纳米医学、生物医学工程等领域进行了较为深入的研究，在方法学和实际应用方面取得了系统性的创新研究成果。先后主持国家重点研发计划（首席）、国家重大科研仪器研制项目、国家自然科学基金创新研究群体项目、国家基金重点项目、国家973计划课题、国家863计划等课题。以通讯作者已发表学术论文300余篇，其中发表在Nature、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.等影响因子大于10刊物的论文100余篇。发表论文总引用39000余次（H因子=104），单篇论文最高被引用2600余次。在此，我们汇总了杨教授团队的代表性论文与大家一起分享，内容如下，闪烁体是一类吸收高能粒子或射线后能够发光的材料，可用于辐射探测和安全防护，通常在应用中将其加工成晶体，称为闪烁晶体。近年来，随着各领域对辐射探测材料的不断增加的需求，对于闪烁体的研究也显得越来越重要。目前，传统的闪烁体材料一直受限于高温合成、难以在柔性基底上大面积制备、成本昂贵、发光效率有限、辐射发光波长不易精细控制等问题。福州大学陈秋水和杨黄浩联合新加坡国立大学刘小钢教授等人通过共沉淀法合成了一系列掺Tb3+的NaLuF4纳米闪烁体，该晶体可以将X射线辐照产生的激发电荷载流子存储在晶格缺陷中数周，可诱导超过30天的持续放射发光。为了解释这种行为，研究人员提出晶格中的氟离子可以通过与X射线光子的碰撞而被置换，从而产生空位，这些空位处的离子以及间隙中的氟化物离子通常不会被占用。空位与间隙一起配对，在称为Frenkel缺陷的晶格中产生不规则现象。通过缺陷形成和电子结构的量子力学模拟证实，Frenkel缺陷充当纳米晶体中载流子的陷阱，并且陷阱具有不同的深度。也就是说，被俘获的载流子需要逃逸的能量大小有所不同。但是，在环境条件下，浅陷阱中载流子的能量可以缓慢逸出并迁移到晶格中的镧系离子，这种能量迁移产生的发光可以持续30天以上。团队成员利用这些持久发光纳米晶体，制造了用于高分辨率3D射线照相的柔性X射线探测器，并开发了一种称为X射线发光扩展成像（Xr-LEI）的新技术。使用该技术能够在X射线终止后对高度弯曲的3D对象执行射线照相，而这是常规平板X射线探测器或基于同步加速器的X射线显微镜无法实现的。文献链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03251-6当前主流的X射线成像技术是X射线平板型探测器（FPD），可以直接将二维投影转化为数字信号。FPD由一层闪烁体（将X射线转换成光的材料）和一层高度像素化的光电薄膜晶体管（TFT）组成，后者将发射的光转换成电流以进行计算图像重建。近年来，随着各领域对辐射探测材料的不断增加的需求，对于闪烁体的研究也显得越来越重要。然而目前，传统的闪烁体材料一直受限于高温合成、难以在柔性基底上大面积制备、成本昂贵、发光效率有限、辐射发光波长不易精细控制等问题。此外，平板检测器价格昂贵并且不适用于弯曲或不规则形状的物体的三维（3D）X射线成像。因此，柔性X射线检测器尚未得到很好的开发。如何对弯曲或不规则形状的3D物体进行高分辨率X射线成像一直是一个巨大的挑战。为解决上述问题，福州大学杨黄浩教授和新加坡国立大学刘小钢教授团队、西北工业大学黄维院士合作，报道了一类含有Cs和Pb的全无机钙钛矿纳米晶闪烁体（All-inorganic perovskite nanocrystal scintillators）。该闪烁体在X射线辐射下可产生较强的辐射发光，发出颜色连续可调的全色域可见光，并由此实现了对X射线的超灵敏检测与高分辨成像。据了解，这项研究解决了该领域的一个重大技术挑战，首次实现了X射线的彩色发光显示，X射线检测灵敏度达到13 nGy/s，比目前医用X射线成像使用剂量小400倍。与传统方法相比，该研究率先实现了低温溶液法涂层法制备闪烁体薄膜，易于低成本、大面积制备柔性X射线平板探测器，为数十年以来X射线成像装置制备工艺的重大突破。此外，该成果对X射线闪烁体材料的发展与应用具有重要的科学意义，降低X射线在医学诊断和X光机安全检查等方面的辐射使用剂量，在医学诊断、国防、安检、半导体工业等高、精、尖技术领域均有重要的应用前景。文献链接：https://doi.org/10.1038/s41586-018-0451-1Nat. Commun.： 响应性人工酶原位持续供应多巴（Dopa）以治疗帕金森病口服二羟基苯丙氨酸（Dopa）补充神经元多巴胺仍然是帕金森病（PD）最有效的治疗方法。然而，与正常神经元中持续稳定的多巴胺信号不同，口服多巴会引起血浆多巴水平的剧烈波动，导致多巴诱导的运动障碍。在此，福州大学杨黄浩教授和卢春华教授等人报告了一种用于原位连续生产多巴的基于核酸的功能性响应性人工酶（FNA-Fe3O4）。FNA-Fe3O4可以穿过血脑屏障，依靠转铁蛋白受体适配体靶向患病神经元。然后，FNA-Fe3O4对患病神经元中过表达的α-突触核蛋白mRNA做出反应，用于反义寡核苷酸治疗和荧光成像，同时其还能转化为基于酪氨酸适配体的人工酶（Apt-Fe3O4），该酶模拟酪氨酸羟化酶，用于原位连续生产多巴。体内FNA-Fe3O4治疗可导致PD小鼠模型中多巴和多巴胺水平的恢复，以及病理性过表达的α-突触核蛋白的减少，从而改善运动症状和记忆缺陷。所提出的基于功能核酸的响应性人工酶策略为帕金森病的诊断和治疗提供了一种对神经元更友好的方法。文献链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-38323-wAngew：探测纳米晶体亚晶格的能量漏斗动力学可实现优越的X射线成像 长期持久的放射性发光闪烁体最近引起了研究界和工业界的广泛关注，主要是因为它们具有转换和储存X射线能量的独特能力。然而，这些纳米晶体中能量转换动力学的测定仍未得到探索。在此，福州大学杨黄浩教授、陈秋水教授和福建师范大学覃弦教授等人提出了一种通过Gd3+驱动的微环境工程和Mn2+介导的放射发光谱来探测和揭示NaLuF4:Mn2+/Gd3+纳米晶亚晶格中能量漏斗动力学的策略。该文的光物理研究揭示了对能量漏斗动力学的有效控制，并证明了电子陷阱深度在0.66至0.96 eV范围内的可调性，相应的陷阱密度在2.38×105至1.34×107 cm-3之间变化。这使得捕获的电子能够在几秒至30天的时间内受控释放。它允许在520-580nm范围内定制发射波长，并在313-403 K 之间微调热刺激温度。作者进一步利用这些闪烁体制造高密度、大面积的闪烁屏，其X射线灵敏度提高了6倍，高分辨率X射线成像为22lp/mm，光学存储时间为30天。这使得能够通过快速热刺激放射发光读出对受伤小鼠进行高对比度成像。这些发现为辐射发光动力学与能量漏斗动力学的相关性提供了新的见解，从而有助于推进高能纳米光子应用。文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202404177Adv. Mater.：使用长时间难以察觉的放射发光记忆闪烁体实现高保密性X射线成像加密X射线成像在临床放射学、工业检测和军事应用中发挥着越来越重要的作用。然而，目前的X射线成像技术很难通过反复试验来防止暴力攻击造成的信息泄露。在此，福州大学杨黄浩教授、陈秋水教授和清华大学韩三阳助理教授等人报道了通过制备由镧系元素激活的纳米闪烁体（NaLuF4:Gd3+或Ce3+）组成的超长放射性发光存储薄膜（其具有不可察觉的纯紫外（UV）发射），从而实现高保密性的X射线成像加密。机制研究揭示，超长X射线记忆归因于Frenkel缺陷态中热化电荷载流子的长期捕获，以及随后以不可察觉的辐射发光形式的缓慢释放。加密的X射线成像可以安全地存储在存储膜中超过7天，并通过钙钛矿纳米晶体进行光学解码。重要的是，这种加密策略可以通过感知持续辐射发光的寿命变化来保护X射线成像信息免受暴力试错攻击。研究进一步证明，所制备的柔性存储膜能够以20lp/mm的高空间分辨率和优异的可回收性实现弯曲物体的3D X射线成像加密。这项研究为纳米晶体晶格中X射线到紫外转换的基本理解提供了有价值的见解，并为高机密3D X射线成像加密技术的发展开辟了一条新途径。文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202309413Angew： 铁- siRNA纳米杂化体通过铁蛋白重链下调可增强化学动力学治疗亚铁（Fe2+）比其他芬顿型金属离子具有更强的羟基自由基（⋅OH）生成能力，使铁基纳米材料对化学动力学治疗（CDT）具有吸引力。然而，由于铁蛋白重链（FHC）可以将Fe2+转化为无毒的铁形式，然后螯合在铁蛋白中，因此铁介导的CDT药物的治疗效果仍远不能令人满意。在此项研究中，福州大学杨黄浩教授、林立森教授和新加坡国立大学陈小元教授等人报告了用于FHC下调并增强CDT的包埋小干扰RNA（siRNA）的无定形Fe0纳米粒子（Fe0-siRNA NPs）。 通过在反相微乳液中还原Fe2+并结合配位驱动的siRNA整合，作者成功制备了杂化Fe0-siRNA NP。研究发现Fe0-siRNA NP在氧气（O2）存在下经酸处理后可以分解。因此，在肿瘤细胞内化后，pH敏感的Fe0-siRNA NP可被降解，在酸性内/溶酶体中释放Fe2+和siRNA。此外，降解过程中O2的消耗导致细胞内pH值降低，这反过来又进一步促进了Fe0-siRNA NP的分解。除了启动CDT外，Fe2+激活的内源性H2O2转化为⋅OH还通过脂质过氧化（LPO）破坏内/溶酶体膜，促进siRNA从内/溶酶体中逃逸，从而使siRNA进入细胞质发挥其基因沉默功能。有趣的是，siRNA介导的铁氧化酶活性FHC的下调抑制了Fe2+向反应性较低的Fe3+的转化以及随后铁蛋白中的铁螯合，使不稳定的Fe2+能够高效积累，具有高Fenton催化活性，并增强了抗肿瘤化学动力学功效。这项工作不仅提出了构建杂化Fe0-siRNA NP以通过FHC下调实现自我增强CDT，而且为改善Fe-介导的癌症治疗开辟了新的途径。文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202302255JACS： 适体诱导的二聚化策略通过调节PrPC信号的营养活性来减弱AβO毒性目前阿尔茨海默病（AD）的治疗策略主要集中在淀粉样β寡聚体（AβO）的形成或清除上。然而，它们中的大多数都没有产生良好的临床效果。迫切需要探索阿尔茨海默病治疗的替代治疗靶点。最近的研究表明，细胞朊病毒蛋白（PrPC）是介导相关神经毒性的AβO细胞表面受体之一。此外，作为一种神经保护蛋白，PrPC的二聚化似乎对其营养活性（Trophic activity）至关重要。因此可以推测，调节PrPC受体活性可能是消除AβO毒性的另一种潜在方法。在此，福州大学杨黄浩教授和李婧影副教授等人提出了一种适体诱导的二聚化（AID）策略，通过加强受体二聚化来调节PrPC神经营养活性。基于DNA的调控策略因其低成本、结构可编程性、高稳定性和易于修饰而被广泛应用于调节受体功能。然而，基于DNA的AD治疗药物的开发仍然是空白。在此背景下，一种名为4C5的抗PrPC DNA适体被用作靶部分，因为它在PrPC上的结合位点与PrPC上AβO的相互作用表位部分重叠。因此，作者设计了一种名为DBL-4C5的PrPC靶向AID配体，以识别并结合细胞表面上的两个分离的PrPC，诱导PrPC二聚化并激活营养信号传导。AID策略被证明能够减弱AβO的毒性作用，具有多方面的作用：它可以（i）有效阻断PrPC-AβO相互作用，同时促进神经保护片段的产生；（ii）预防AβO诱导的线粒体功能障碍和胱天蛋白酶-3诱导的细胞凋亡；以及（iii）减少炎性细胞因子的分泌并缓解神经炎症微环境。文献链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c00287Angew： 利用膜锚定DNA多任务处理器系统地研究活细胞中的细胞信号系统地询问其天然环境中的相关信号成分对于解剖复杂的细胞信号传导非常有意义。然而，由于缺乏通用和有效的方法，这仍然是一个挑战。鉴于其出色的可编程性和灵活性，核酸最近为非遗传分析和操纵细胞功能提供了巨大的机会。其中，适配体是一种功能性核酸（FNA），它可以高特异性和亲和力与感兴趣的靶标结合。迄今为止，基于二价适配体的组件已被用作受体激动剂来激活细胞信号。FNA和DNA纳米技术的最新进展使其能够精确调节细胞信号，以响应环境线索，包括光照射、蛋白质和小分子。![]()
福州大学杨黄浩教授和李婧影副教授等人提出了一种细胞膜锚定DNA多任务处理器，用于重新编程和注释复杂的细胞信号。作者应用这种DNA处理器通过感应精确的输入信号来调节受体活性，然后通过报告相关信号成分的产生来直接测量细胞信号的变化。作为原理证明，作者选择了细胞间充质上皮转化（c-Met）信号传导作为模型。众所周知，c-Met信号传导增强了一系列细胞功能，包括细胞迁移、血管生成和转移。通过其配体肝细胞生长因子（HGF）刺激在细胞表面组织c-Met受体二聚化，启动了信号转导过程。活化的c-Met信号传导促进血管内皮生长因子（VEGF）的分泌，VEGF在血管生成的发展中起着关键作用。DNA多任务处理器则是通过精确组装三个功能模块制造的，包括“调节模块”、“报告模块”和“锚定模块”。为了实现c-Met信号的精确调节，作者设计了一个光响应“调节模块”，因为光照射的快速操纵和时空精度。光响应“调控模块”（区域a和d，绿色）由一个特定的c-Met靶向适配体和一个用邻硝基苄基部分（PC接头）功能化的可光切割阻断探针组成。靶向VEGF的适配体和相应的阻断剂组成了“报告模块”（区域c和e，蓝色）。在初始阶段，Cy5标记区域a和Cy3标记区域c的荧光分别被BHQ-2标记区域d和e淬灭。为了确保在活细胞上的稳定和长期性能，胆固醇（CH）修饰的双链DNA支柱充当“锚定模块”（区域b和b*，红色），并将其他两个模块连接在一起。在该研究的设计中，DNA多任务处理器充当细胞膜上的“交通灯”锚定物，用于注释内源性细胞信号状态。当没有应用光触发时，“调节模块”被阻断探针d锁定，无法与c-Met受体相互作用。在HGF存在的情况下，c-Met介导的细胞内信号转导被激活，因此“报告模块”可以检测到VEGF分泌的增强。Cy3标记区域c的“绿光”出现在细胞表面，表明信号激活成功。光触发后，阻断探针d的切割释放了“调节模块”中的c-Met靶向适配体a，从而显著抑制了上游c-Met功能，并抑制了相关的VEGF产生。Cy5标记区域a发出的“红光”被激发，表明信号受到抑制。因此，这种基于适配体的DNA多任务处理器显示了不同的“交通灯”荧光信号来处理复杂的操作，允许系统地询问其原生环境中的相关信号成分。文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202113795Angew： 基于花氨酸介导自组装系统构建二合一纳米药物在抗癌过程中，传统的组合疗法通常采用基于载体的递送系统来共同封装功能性药物分子和核酸，并进一步实现体内有效递送。例如，脂质体、聚合物、胶束等已被广泛用作同时递送上述两种治疗剂的递送载体。然而，潜在的载体诱导毒性、复杂的材料合成和专门的制备工艺仍然阻碍了这种基于载体的递送系统的进一步应用。因此，开发一种简单通用的药物共递送系统以降低复杂性并提高合成灵活性仍然是一个中心主题。福州大学杨黄浩教授和卢春华教授等人开发了一种简单而通用的方法，通过Cys（包括Cy3、Cy5、Cy5.5和Cy7）标记的单链DNA（Cys-DNA）和多种药物分子的直接自组装来合成一系列二合一纳米药物。 分子动力学（MD）模拟表明，引入DNA的Cys可以增加Cys-DNA与药物分子之间的非共价相互作用（包括共轭效应、氢键、疏水效应和静电吸引），促进Cys-DNA/药物纳米球的形成。同时，自组装过程不需要额外的载体，这使得Cys-DNA和药物分子能够以超高效和精确可控的方式封装到单个纳米球中。通过这种方式，与原始药物相比，开发的二合一纳米药物在减少给药剂量的情况下提供了更好的治疗效果。总的来说，上述研究为构建二合一核酸纳米药物提供了一种新的策略，促进了核酸生物纳米技术和纳米医学的发展。文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202108393Adv. Funct. Mater.： 具有可重复湿组织粘附、多模式自修复和抗菌能力的双仿生生物粘合剂，可用于非压迫止血和促进伤口愈合器官损伤的发生，尤其是主动脉破裂和心脏止血，很容易导致人体大出血，全世界30%以上的创伤性死亡是由失血过多引起的。目前，外科缝合、纱布包扎和电凝被认为是临床手术中常用的止血方法，但由于止血效率有限、技术操作繁琐、严重炎症反应和继发性组织损伤，所有这些方法都只适用于静脉出血的情况，在动脉和内脏大剂量出血的情况下实现快速止血仍然是临床的迫切需求。福州大学杨黄浩教授和张进副教授等人首次提出了一种受贻贝和藤壶胶蛋白启发的双仿生水凝胶。得益于丰富的酚羟基、坚韧的耗散基质、界面水的去除以及酚醌的动态氧化还原平衡，该多网络水凝胶实现了可重复的、稳健的湿组织粘附性（151.40±1.50 kPa），快速多模式的自愈能力，以及对革兰氏阳性/阴性细菌的优异抗菌性能。对于心脏穿透孔和股动脉损伤的兔/猪模型，双仿生生物粘合剂的止血效率优于市售纱布。当与商业止血海绵相结合，可加速伤口愈合，表现出在战场环境中治疗深部伤口出血的巨大潜力。文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202200908
来源：BioMed科技
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