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近年来，细胞-药物偶联物（Cell-Drug Conjugates, CDCs）作为一种新兴的药物递送系统，逐渐成为医学研究的热点。2024年7月1日，浙江大学顾臻教授等在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上发表了题为：《Cell-Drug Conjugates》 的综述论文，文章深刻探讨了这一技术的原理、制备方法及其在癌症和免疫疾病中的应用。本文讲分点解读该文献内容，带你了解这一创新技术的核心与前景。
什么是细胞-药物偶联物（CDCs）？
细胞-药物偶联物是一种结合活细胞和治疗药物的复合体，能够同时发挥两者的功能，尤其适用于癌症、自身免疫疾病等复杂病症的治疗。与传统的药物递送系统（如脂质体、纳米颗粒等）不同，CDCs利用细胞的生理特性（如迁移能力、屏障穿透性等），可以在疾病特定的微环境中更精准、长效地递送药物。
CDCs的主要功能：
1、药物的长时间循环：通过利用红细胞、血小板等长寿命细胞的特性，CDCs可显著延长药物在体内的循环时间，从而提高治疗效果。
2、穿透生理屏障：CDCs能够穿过血脑屏障（BBB）等生理屏障，实现药物的精准递送，尤其在脑癌和中枢神经系统疾病中展现出潜力。
3、靶向递送：利用细胞的趋化性，CDCs能够将药物精准递送至病变组织或器官，减少药物的副作用。
图1：cdc的定义、制备和治疗应用示意图
文中指出，CDCs的制备主要有三种方式：共价修饰、非共价结合和基因工程。1、共价修饰：通过化学反应将药物与细胞膜上的蛋白质、糖类等进行共价结合。虽然这种方法稳定性较强，但可能影响细胞膜的完整性。例子：通过巯基-马来酰亚胺反应，将药物与T细胞结合，可实现癌症治疗中的靶向药物递送。2、非共价结合：利用静电作用、受体-配体结合等方式将药物附着在细胞表面。这种方法温和，但药物稳定性较差。例子：使用带正电的纳米颗粒通过静电吸附附着在红细胞表面，用于延长药物的体内循环时间。3、基因工程：通过基因编辑技术，将药物或药物锚定蛋白直接表达在细胞表面。这种方法可以保持细胞膜的完整性，但制备周期较长，成本较高。![]()
文中提到，CDCs在癌症、免疫疾病等多个领域展现了广阔的应用前景：T细胞：通过将免疫调节剂（如IL-15SA）与T细胞偶联，可以增强其抗癌活性。例如，IL-15SA和IL-21共轭的脂质纳米颗粒可以刺激T细胞增殖，增强其在动物模型中的抗肿瘤能力。巨噬细胞：通过将干扰素γ（IFNγ）负载在巨噬细胞表面，可将肿瘤相关巨噬细胞从免疫抑制型（M2）转变为促炎型（M1），从而抑制肿瘤生长。![]()
图三：用于癌症治疗的 CDCs
红细胞：通过将PD-L1偶联在红细胞表面，可诱导T细胞耗竭，用于治疗1型糖尿病等自身免疫疾病。![]()
图四：用于自身免疫疾病治疗的CDCs
3、脑部疾病：利用CDCs的屏障穿透特性，药物可以更有效地穿过血脑屏障，应用于脑癌、阿尔茨海默症等神经系统疾病的治疗。虽然CDCs展现了广阔的应用前景，但在临床转化中仍面临一些挑战。文中指出，CDCs的开发仍需要克服以下难点：1、免疫反应：异体细胞可能引发宿主的免疫排斥反应，未来需要通过改良基因工程技术或开发新型免疫抑制策略来减少这一风险。2、药物载量：如何提高药物的载量并保持细胞的生物功能，是CDCs发展中的一个关键问题。3、制备工艺：现有的制备工艺耗时较长，如何提高制备效率、降低成本也是亟待解决的课题。尽管如此，随着生物技术、材料科学的不断进步，CDCs有望在未来成为一种重要的治疗手段，尤其是在癌症和慢性疾病的个性化治疗中。细胞-药物偶联物通过将药物与活细胞结合，拓展了传统药物递送的界限，为未来的精准医疗提供了新的方向。随着研究的深入，CDCs将有望成为一种安全、高效的治疗手段，造福更多患者。
Ref.https://www.nature.com/articles/s41551-024-01230-6
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