重大突破！曾因受试者死亡，整个研究领域停滞 20 余年

健康 2025-01-09 19:56 浙江

1999 年，一位 18 岁少年报名参加了一项临床试验，不曾想，这个决定却永远夺去了他的生命。

而这位 18 岁少年的死亡，也让相关研究领域直接停滞 20 余年。

刚刚，一名 6 月龄婴儿的治疗效果公布，让这个在 25 年前面临「至暗时刻」的治疗手段，又在争议中重新掀起了水花。

争议下的「全球首个」

当地时间 1 月 8 日凌晨，一名患有罕见遗传病的 6 月龄患儿，在接受一项基因编辑治疗 6 个月后，宣布达到了「明显治愈（apparent cure）」的效果。

据相关报道，这是全球首个，经监管机构允许的接受基因编辑治疗的婴儿。[1]

这位 6 月龄的婴儿，患有一种遗传性代谢疾病——鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症 (ornithine transcarbamylase deficiency，OTCD) 。顾名思义，OTCD 患者的主要特征就是基因突变引起的鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）缺陷。

尿素循环是人体处理氨（蛋白质的代谢产物）的主要途径，可以将体内的氨转换为尿素排出体外。作为尿素循环中的关键酶，OTC 负责将氨基甲酰磷酸和鸟氨酸转化为瓜氨酸，进而完成尿素的合成。

尿素循环，图源：参考资料 2

当 OTC 缺乏或活性不足时，氨无法被有效转化为尿素，导致血液中氨浓度升高，进而引起一系列神经毒性症状，严重可致死。[2]

对于 OTCD 患者，治疗目标以避免高氨血症为主，通常需要遵循严格的饮食管理：[3]

● 低蛋白饮食

● 充分补充瓜氨酸和精氨酸

● 充分补充必需氨基酸、维生素和矿物质

● 足够剂量的氮清除剂疗法

重度 OTCD 新生儿患者也可以接受肝移植治疗，能有效预防高氨血症复发并阻止神经发育进一步恶化。[2]

除此之外，由于病因是基因突变，通过基因治疗引入健康的基因，也被尝试用于治疗 OTCD 患者——开头提到的患儿，正是一项基因治疗试验的受试者。这项试验由美国公司 iECURE 主导，研究对象是出生后 24 小时～7 个月的 OTCD 男性患儿，旨在评估基因疗法 ECUR-506 的有效性和安全性。

所谓 ECUR-506 疗法，就是通过一次性静脉输注，将 2 种活性成分（包括切割基因序列的核酸酶，和健康的 OTC 基因副本）通过腺相关病毒（AAV）载体输送到 OTCD 患者的肝细胞中，从而「修复」患者的异常 DNA。[4]

ECUR-506 疗法示意图

图源：参考资料 4

经过广泛的临床前动物实验后，ECUR-506 疗法的首个人体 1/2 期临床试验，先后获得了澳大利亚治疗用品管理局（TGA）、英国药品和保健产品管理局（MHRA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。

图源：参考资料 4

很快，一名男婴入组，在接受了血液透析、严格的饮食和降氨药物稳定病情后，这名患儿正式接受 ECUR-506 治疗。

治疗后的 3 个月内，这名患儿血液中的谷氨酰胺水平（通常用来提示蛋白质代谢是否受阻）明显下降，医生们开始对他停用降氨药物，并将他饮食中的蛋白质增加到他这个年龄的正常水平。

治疗后 6 个月，患儿体内的血氨和谷氨酰胺水平保持正常，没有出现任何严重的代谢异常。

iECURE 公司的 CEO 约瑟夫·特鲁伊特（Joseph Truitt）表示：「治疗效果达到了我们设想的最好状态。目前患儿正在健康成长中。」

特鲁伊特还透露，公司计划将在今年 3 月份公布这位患儿更详细的治疗结果。[1]

根据 Clinicaltrials.gov 官网公开资料，目前这项临床研究依然处在招募阶段，计划于 2026 年 9 月终止。

图源：ClinicalTrials.gov 官网

除了这位受试者，iECURE 公司表示，计划在今年上半年完成 3 例相同剂量的患儿治疗试验。

「如果后续患者也反应良好，我们将与监管机构讨论加速批准途径。」特鲁伊特表示，「最理想的状况是，ECUR-506 疗法会在 2027 年成为一种商业产品。」[1]

曾因受试者死亡，整个领域停滞数年

然而不可否认的是，这项试验仍然存在许多不足。

首先，截至目前，只有 1 名患者接受了治疗，疗效与安全性尚未得到充分验证。

从治疗机制上，iECURE 公司相信 ECUR-506 疗法是一种「永久性」疗法，即注射一次后，就能达到永久的基因整合，疗效维持患者一生。但目前这一结论只在临床前动物实验中得到验证，是否对人类患者也有相同效果，这位患者随访时间仅半年，还难下定论——或如特鲁伊特所言，需要肝细胞活检验证。

而在安全性方面，这名受试患儿在接受治疗 1 月后，出现了较为重度（Grade 3）的转氨酶升高现象。特鲁伊特也提到，患儿后来接受了免疫抑制剂治疗，病情有所好转。「我们将在接下来的 3 名受试者中更密切地监测这种情况。」

实际上，基因治疗的安全性一直以来都是最受关注的方面。基因治疗的先驱、iECURE 公司的创始人詹姆斯·威尔逊（James Wilson）就曾经历基因治疗史上的「至暗时刻」。

James Wilson，图源：参考资料 1

早在 1999 年，威尔逊就已经开始将基因疗法应用于 OTCD 患者。当时的方法是通过腺病毒携带治疗基因注射到患者体内，治疗基因整合到患者的肝细胞内，产生 OTC 防止氨积聚。

一名刚满 18 岁的患者杰西（Jesse Gelsinger）报名参加了这项临床试验，但在接受治疗后的第一天，就出现了严重的黄疸，血氨迅速升高至正常值的 10 倍——393μmol/L。很快，这名患者出现凝血障碍和肾、肝、肺衰竭，并最终死亡。[5]（点击查看丁香园往期文章：参加临床试验 8 天后死亡，整个研究领域因此停滞 22 年）

这是首个直接由基因治疗引起的死亡病例，基因治疗领域也因此沉寂 20 余年。

杰西的死亡在医疗界引起了轩然大波。美国 FDA 后续调查显示，这项试验中包含大量违规操作，包括：

● 杰西在进行试验前有过极高血氨的病史，按照试验的设计，这样的情况根本不能入组。

● 在杰西之前，有两位志愿者经历过严重的副作用，但试验的主导方宾夕法尼亚大学从未披露过这些信息。

● 在给患者的知情同意书中，试验方从未对有猴子在实验中死亡进行过披露。

FDA 对试验实施方处以 50 万美金的罚款也不足以平息民众的愤怒与担忧，并在这次事件后，终止了大量相关临床研究，威尔逊本人也因此被禁止从事基因治疗研究 5 年。

纽约时报当时关于 FDA 调查的报道

图源：参考资料 6

一种医学新方法的边缘

这次事故的发生，也让医疗界更加重视临床试验的安全性与规范化。目前，针对基因治疗的研发和应用，不同国家建立了不同的制度规定，相同点都在于安全性评估、患者知情同意、长期监测及产品质量控制等方面。

除此之外，基因治疗技术巨大研发成本带来的高昂药价，也让这一治疗方法的可及性面临着巨大的挑战。

例如，2023 年获得 FDA 批准上市的 2 款基因疗法，其中一款定价为 220 万美元（约合人民币 1570 万元），另一款的定价更是高达 310 万美元（约合人民币 2210 万元）。[7]（点击查看丁香园往期文章：里程碑式突破！全球首个 CRISPR 基因编辑疗法获批，定价 1570 万）

虽然 iECURE 公司尚未透露 ECUR-506 疗法的可能定价，但特鲁伊特提到，此前 1.15 亿美元（约合人民币 8.43 亿元）的 A 轮融资将持续到今年下半年，公司还需要再筹集 5000 万美元用以获得前 4 名受试者的试验数据，此外预计还需要约 1.5 亿美元才能实现这一疗法的商业化。[1]

由此推算，ECUR-506 疗法的最终定价必然不可能「亲民」。

图源：图虫创意（图文无关）

但无论如何，对于患者本人及其背后的家庭来说，新疗法始终代表着一线希望。

药物研发工作者 Klaith 认为，随着技术成熟、数据积累，过去十几年间已经有多款基因治疗通过临床试验验证，在世界各地获批上市，为一些原本无药可治或必须终生用药的疾病带来了突破性的治疗变革。

「这当然离不开我们对基因治疗技术的了解日益加深，在生产工艺、临床前评估、临床试验各阶段，越来越全面、严格地监测、评估产品疗效和安全性。」Klaith 表示，这同时也离不开像威尔逊这样不改初心的科学家。

「虽然 1999 年的受试者之死，对威尔逊以及整个基因治疗研究领域都造成了严重打击，但几十年如一日的执着和坚持，终于还是让这个领域迎来了曙光。」Klaith 谈道。

目前，基因治疗领域正在持续发力，未来将如何发展，借用特鲁伊特的话——

「我们正处于一种医学新方法的边缘。」[1]

致谢：本文经 药物研发工作者 Klaith 专业审核

策划：肯德羊｜监制：islay

题图来源：图虫创意

参考资料：

[1]https://endpts.com/first-ever-gene-edit-of-infant-boy-leads-to-apparent-cure

[2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537257

[3]Häberle J, Burlina A, Chakrapani A. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders: First revision. J Inherit Metab Dis. 2019 Nov;42(6):1192-1230. doi: 10.1002/jimd.12100.

[4]https://iecure.com/approach

[5]http://www.jesse-gelsinger.com/jesses-intent.html

[6]https://archive.nytimes.com/www.nytimes.com/library/national/science/health/120999hth-gene-therapy.html

[7]https://geneticliteracyproject.org/2024/12/09/casgevy-costs-2-2-million-first-patient-outside-of-a-trial-receives-first-crispr-cancer-treatment

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