免疫检查点抑制剂（ICIs）在临床上的应用，深刻改变了诸多实体瘤治疗格局。然而，ICIs在有着“癌王”之称的胰腺癌中的疗效并不令人满意，这可能受到患者整体状况、胰腺癌的病理类型、肿瘤相关基因的表达水平等的限制。为了提高临床效率，已经进行了大量的研究，与单一疗法相比，组合疗法的疗效显著提高。本文就浙江省人民医院陶然教授团队发表在 Biomedicine & Pharmacotherapy 期刊上的一篇综述进行编译，该综述分析了基于抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）组合免疫疗法的当前策略，为未来研究提供了全新思路。
——Biomedicine & Pharmacotherapy 期刊介绍——
研究领域：该期刊的研究范围包括但不限于分子和细胞生物学、生物化学、病理生理学、药理学、毒理学、药物开发、药物递送、以及临床前和临床研究等。它接受关于药物治疗、新药开发、药物机制研究和生物技术应用等方面的研究。
发表内容类型：
·Original Research Articles
·Review Articles
·Short Communications
·Case Reports
影响因子：2022年影响因子为7.76，2023年影响因子为7.20。
抗CTLA-4单抗治疗
作为首个免疫检查点抑制剂，针对CTLA-4的单克隆抗体ipilimumab在2011年被批准用于治疗晚期黑色素瘤。随后，美国FDA在2022年批准了Tremelimumab用于治疗不可切除的肝细胞癌（uHCC）。与PD-1/PD-L1通路的确切机制不同，抗CTLA-4抗体的确切机制仍在研究中，不同的抗CTLA-4抗体表现出不同的特性。经典机制被认为是与CTLA-4靶点结合，并与APC的FcγR结合，导致T细胞激活。此外，抗CTLA-4抗体被认为通过抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应诱导Tregs耗竭。此外，单核细胞或自然杀伤（NK）细胞上的激活Fcγ受体也被认为是由于CTLA-4导致的Treg细胞耗竭。因此，从理论上讲，敲除Tregs中的CTLA-4可以减少其活性并阻断其免疫抑制效应。然而，使用抗CTLA-4单药治疗并没有影响PDAC的Tregs，只是增加了总CD4+T细胞的存在。已有研究表明，持续表达CTLA-4的Tregs在PC肿瘤发展的早期积累，并且CTLA-4的表达水平与PC肿瘤浸润性Tregs的水平密切相关。此外，应用抗CTLA-4有效地诱导T细胞渗入PC肿瘤，并抑制PC的生长。这些结果为使用抗CTLA-4治疗PC提供了理论依据。
在一项单中心的抗CTLA-4单药治疗的II期研究中，27名晚期PC患者接受了Ipilimumab治疗（3 mg/kg，Q3W；每个疗程4剂，最多2个疗程），结果没有显示出对这种剂量的Ipilimumab有显著反应者。然而，在一名受试者的中期随访中观察到显著的延迟反应，在2个疗程的随访中，肿瘤标志物和肿瘤大小持续减小。这表明在特定条件下，PC可能对抗CTLA-4敏感。因此，PC的免疫治疗方法值得进一步探索，有必要考虑替代的免疫疗法和组合，以提高抗CTLA-4治疗PC的疗效。
抗CTLA-4联合治疗
由于观察到抗CTLA-4单药治疗在胰腺癌（PC）治疗中的有限疗效，联合治疗的重要性变得尤为明显。合理化抗CTLA-4抗体与其他药物的联合使用顺序和组合，有可能克服先天和获得性耐药性。为了将抗CTLA-4治疗的好处扩展到更多患者，已经开展了各种临床前和临床试验来验证抗CTLA-4抗体在PC中的联合治疗效应。下面将回顾并总结临床前试验、案例、临床试验（包括正在进行的试验）的各种组合的机制和细节，并在表1和图2中进行总结。
表1. 抗CTLA-4联合疗法的临床试验
图2. 胰腺癌治疗药物汇总
联合化疗：化疗药物如吉西他滨和FOLFIRINOX方案可以与CTLA-4抑制剂联合使用，以增强免疫反应。
联合放疗：立体定向放疗（SBRT）可以与CTLA-4抑制剂联合，通过改变肿瘤微环境来增强免疫治疗的效果。
联合其他免疫治疗：包括PD-1/PD-L1抑制剂、肿瘤疫苗、免疫细胞疗法如CAR-T细胞和NK细胞疗法和双特异性抗体（BsAbs）如KN046（PD-L1/CTLA-4双抗）和Cadonilimab（PD-1/CTLA-4双抗），其中，Cadonilimab是一种IgG1框架Fc工程化的双特异性抗体，靶向PD-1和CTLA-4，在肿瘤微环境中对肿瘤浸润性淋巴细胞具有更高的亲和力，并在I期1a/1b试验中展示了可控的安全特性和有希望的抗肿瘤疗效。到目前为止，它在宫颈癌、胃癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌和其他恶性肿瘤中已经获得了显著关注度。此外，一项关于cadonilimab与mFOLFIRINOX联合治疗局部晚期胰腺癌的临床试验（NCT06153368）正在进行中。在一项针对不可切除的mPC患者的II期临床试验中，患者将接受cadonilimab（6 mg/kg，第1天，每2周一次）加上mFOLFIRINOX（奥沙利铂85 mg/m2，第2天+亚叶酸400 mg/m2，第2天+伊立替康150 mg/m2，第2天+5-氟尿嘧啶2400 mg/m2，连续输注46小时）共计4个周期（8周），直到进行手术切除。（编者按：KN046的胰腺癌III期试验已经失败，足见胰腺癌领域开展III期，风险性高，“癌王”难治，期待卡度尼利单抗的效果）
联合分子靶向治疗：如CD40激动剂、CSF1R抑制剂、TGF-β途径抑制剂和PARP抑制剂等，这些药物可以与CTLA-4抑制剂联合使用，以提高治疗效果。
表2. 联合分子靶向治疗
了解导致抗CTLA-4疗法反应有限和持久性低的因素一直是研究的重要领域。在此，作者也汇总了影响抗CTLA-4效果的多种机制，包括胰腺癌肿瘤微环境（TME）、肿瘤负荷（TL）、肿瘤突变负担（TMB）和基因表达等（图3）。
图3. 影响抗CTLA-4疗效的因素
免疫相关毒性
众所周知，免疫检查点抑制剂（ICIs）为患者带来了显著的益处，但免疫系统的过度激活是一把双刃剑。免疫相关不良事件（irAEs）是常见的，30-60%接受ICIs治疗的胰腺癌（PC）患者经历了任何级别的irAEs，大约10-20%的患者经历了更严重的3级或4级irAEs。抗CTLA-4通过阻断T细胞上的CTLA-4受体，增强了免疫系统的抗癌能力，但同时，由于免疫系统的广泛作用机会，它可能导致一系列irAEs：
1. 胃肠道毒性（结肠炎、胰腺炎）；
2. 肝炎、肝功能异常；
3. 内分泌紊乱（垂体炎、甲状腺功能异常、糖尿病）；
4. 皮疹和瘙痒；
5. 肺炎；
6. 肾炎；
7. 神经炎症、脑炎。
在治疗胰腺癌等侵袭性癌症时，这些不良反应尤其具有挑战性。根据各种I-III期临床试验的现有数据，以及对既往抗CTLA-4治疗胰腺癌的临床试验的总结，患者最常见的不良反应包括不适、结肠炎、瘙痒、甲状腺功能异常、肺炎，以及在某些情况下的脑炎、骨髓炎和肾炎。与抗PD-1治疗相比，抗CTLA-4治疗导致更多的肾上腺皮质功能减退和更严重的结肠炎病例，但被认为与肺炎、肾炎和甲状腺事件的相关性较低。
对于有自身免疫疾病、虚弱、严重器官功能障碍或多重并发症的患者，特别是与肝脏、胰腺或胃肠系统相关的患者，更倾向于选择其他治疗方式（化疗、靶向治疗），因为潜在的益处可能会被抵消。积极的临床监测和早期干预是必要的，可能还需要更早地使用预防性疗法。目前，抗CTLA-4与其他疗法的联合使用是研究的主流，但联合疗法增加的毒性风险必须被仔细考虑。
结论和展望
胰腺癌的治疗正在经历变革，研究人员正在探索多种策略来提高免疫治疗的效果，尤其是在对抗传统化疗的耐药性方面。胰腺癌的肿瘤微环境（TME）对其免疫治疗的效果有重要影响，因此，正在研究将抗CTLA-4与其他治疗方法如化疗、放疗、免疫治疗和小分子靶向治疗相结合，以提高治疗效果。
目前，胰腺癌的标准治疗包括改良的FOLFIRINOX方案或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇。ICIs在具有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的胰腺癌中显示出效果，但对于大多数胰腺癌患者，其疗效仍需进一步临床试验确认。
抗CTLA-4联合CAR-T细胞治疗可能提高治疗效果，但具体机制尚不清楚，这为未来研究提供了方向。此外，新型疫苗和免疫接种策略也显示出增强抗CTLA-4效果的潜力。小分子抑制剂，如KRAS G12D抑制剂MRTX1133，也在胰腺癌治疗中显示出希望。
为了更好地理解胰腺癌对免疫治疗的反应，研究人员正在使用包括切片培养、类器官、单细胞测序和分子成像工具在内的技术来研究肿瘤微环境。这些研究有助于开发个性化的免疫治疗方案，并预测患者对治疗的反应。
·
·
