血小板减少症是一种常见的血液疾病，可能导致出血风险增加，严重影响患者的健康和生活质量。为了有效治疗血小板减少症，多种促血小板生成药物被研发出来并应用于临床。本文将对重组人血小板生成素（rhTPO）、罗普司亭以及艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、芦曲泊帕、海曲泊帕等血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的适应证、用法用量等进行详细介绍。
一、血小板减少症的定义与判定标准
血小板减少症是指外周血液中血小板数量异常减少的现象。《中国成人血小板减少症诊疗专家共识》将 PLT＜100×10⁹/L 作为中国人群血小板减少症的判定标准。而《中国成人重症患者血小板减少诊疗专家共识》进一步将血小板减少分为不同程度的危险性，如血小板<50×10⁹/L 定义为重度血小板减少，血小板<20×10⁹/L 时有自发性出血的高度危险性，血小板<10×10⁹/L 时则有极高度危险性。
二、促血小板生成药物的作用机制
促血小板生成药物包括 rhTPO 和 TPO-RA，它们通过特异性结合血小板生成素受体，调节巨核细胞增殖、分化与成熟，从而促进血小板生成。这些药物可有效降低患者的出血风险、减少血小板输注，并避免血液制品输注的不良反应。
三、重组人血小板生成素（rhTPO）
1. 药物介绍
rhTPO 是一种通过基因重组技术，利用中国仓鼠卵巢细胞表达并提纯的药物。其药理作用与人体内自然产生的血小板生成素相似，主要功能是提高血小板计数。
2. 适应证
主要应用于治疗因实体瘤化疗后引起的血小板减少症状（血小板计数低于 50×10⁹/L），以及免疫性血小板减少症（ITP）的紧急治疗和二线治疗，特别是针对那些血小板计数低于 20×10⁹/L、对糖皮质激素治疗无效且尚未接受脾切除手术的患者。
3. 生产厂家与产品
特比澳是全球市场上唯一商业化的 rhTPO 产品，由三生制药公司生产。自 2005 年起，特比澳已被批准用于治疗化疗引起的严重血小板减少症，2010 年其适应症进一步扩展到 ITP 的治疗。此外，特比澳的新适应症研究也在持续进行中，包括用于治疗慢性肝病引起的血小板减少症以及儿童 ITP 患者。
4. 作用机制
通过激活依赖于 TPO-R 的 STAT 和 MAPK 信号通路，促进巨核细胞的增殖和分化，以及前血小板的生成，实现提升血小板数量的效果。
四、罗普司亭
1. 药物介绍
罗普司亭是第二代 TPO-RA，小分子肽体结构。它具有与内源性 TPO 相当的结合亲和力，在 TPO 结合位点直接和 cMPL 竞争性结合，弥补了第一代 TPO 相关分子给药途径欠便捷及有效时间较短的问题。
2. 医保适应症
限对其他治疗（例如皮质类固醇、免疫球蛋白）治疗反应不佳的成人（≥18 周岁）慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）患者。
3. 不良反应
最常见不良反应（≥5%患者发生率相比安慰剂较高）是关节痛、眩晕、失眠、肌肉痛、四肢疼痛、腹痛、肩痛、消化不良和感觉异常。头痛是最常报道的不良反应。
五、艾曲泊帕
1. 药物研发与厂家
诺华的艾曲波帕是国内首个获批的非肽类口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。
2. 规格剂量与价格
规格剂量为 25mg14 片/盒（2500 元），25mg28 片/盒（4500 - 5500 元）。
3. 医保报销适应症
乙类，限既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人和 6 岁及以上儿童慢性免疫性（特发性）血小板减少症（ITP）患者。
4. 国产仿制药情况
奥赛康药业、正大天晴、齐鲁制药、科伦药业、常州制药厂和远大医药等艾曲泊帕乙醇胺片仿制药也已申报上市。
5. 适应证
（1）用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的成人和 6 岁及以上儿童慢性免疫性（特发性）血小板减少症（ITP）患者，使血小板计数升高并减少或防止出血。
（2）用于既往对免疫抑制治疗缓解不充分的重型再生障碍性贫血（SAA）患者。
6. 用法用量
建议起始剂量为 25mg（按 C25H22N4O4 计算）每日一次。
7. 临床效果
多中心随机对照临床试验报道，艾曲波帕治疗 ITP 的有效率为 59% - 88%，起效时间 1 - 2 周，维持治疗可以长期保持血小板计数处于安全水平。长期研究显示，应用艾曲泊帕 1 - 2 周即可观察到明显的血小板计数提升，有效率 85.8%，并且有 52%能够持续缓解，出血症状也有明显改善且安全性与安慰剂相当。
六、阿伐曲泊帕
1. 药物研发与厂家
AkaRx 公司、复星医药的阿伐曲泊帕是一种小分子 TPO 受体激动剂，模拟 TPO 效应，刺激来自骨髓祖细胞的巨核细胞增殖和分化，从而增加血小板生成。
2. 国内零售价格
20mg10 片/盒，4760 元/盒；20mg15 片/盒，7140 元/盒。
3. 医保报销适应症
限择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。
4. 国内已获批适应症
（1）本品适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者。慢性肝病患者不得通过服用本品来恢复正常的血小板计数。
（2）治疗对既往治疗反应不佳的成人慢性免疫性血小板减少症（ITP）患者。
5. 用法用量
本品为口服给药，应与食物同服，每天一次、连续口服 5 天。
6. 副作用
在 ADAPT - 1 和 ADAPT - 2 两项Ⅲ期临床试验中，阿伐曲泊帕的不良反应主要是在总人群（血小板计数＜50×10⁹/L）中，出现发热、腹痛、恶心、头痛、疲劳、周围水肿。
七、芦曲泊帕
1. 药物研发与上市历程
盐野义的芦曲泊帕最早于 2015 年 9 月在日本上市，随后相继在美国和欧盟获批用于治疗成人慢性肝病相关血小板减少症。2019 年，亿腾医药通过合作引进芦曲泊帕在中国大陆及香港、澳门地区所有的开发及商业化权利。2023 年，获国家药监局批准上市。
2. 中国上市情况
2023 年 6 月 29 日国内首次获批上市。
3. 国内价格
4053 元/盒，3mg*7 片/盒。
4. 医保报销适应症
乙类，适用于计划接受手术（含诊断性操作）的慢性肝病（CLD）伴血小板减少症的成人患者。
5. 用法用量
在预定程序前 8 - 14 天开始芦曲泊帕给药。患者应在最后一次给药后 2 - 8 天接受手术。推荐剂量为每日口服 3 毫克，持续 7 天。
6. 临床效果
两项随机、双盲、3 期试验 L - PLUS 1 和 L - PLUS 2 证明了芦曲泊帕可以有效地提高 PLT 和降低血小板输注的需求。在 L - PLUS 1 研究中，芦曲泊帕和安慰剂组择期行侵入性操作前无需血小板输注的患者比例分别为 79.2%和 12.5%（P＜0.0001）。在 L - PLUS 2 研究中，芦曲泊帕和安慰剂组择期行侵入性操作前无需血小板输注，且避免因出血抢救的患者比例分别为 64.8%和 29.0%（P＜0.0001）。
八、海曲泊帕
1. 药物研发与厂家
海曲泊帕乙醇胺片是中国第一个自主研发（恒瑞医药）口服小分子非肽类促血小板生成素受体激动剂。
2. 医保报销前价格
2000 元左右/盒，2.5mg*7 片/盒。
3. 医保报销适应症
乙类，（1）本品适用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）成人患者，使血小板计数升高并减少或防止出血。本品仅用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的 ITP 患者。（2）本品适用于对免疫抑制治疗（IST）疗效不佳的重型再生障碍性贫血（SAA）成人患者。基于一项 II 期单臂临床试验的结果附条件批准本适应症。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性临床试验的结果。
4. 用法用量
本品空腹口服，口服 2 小时后方可进餐，避免与餐同服。
九、促血小板生成药物的临床应用前景与展望
1. 多种药物的优势互补
不同的促血小板生成药物在适应证、用法用量、不良反应等方面各有特点，可以根据患者的具体情况进行选择。例如，对于慢性肝病相关血小板减少症患者，阿伐曲泊帕和芦曲泊帕可能是较好的选择；对于儿童 ITP 患者，rhTPO 可能更为适用。同时，多种药物的联合使用也可能为患者带来更好的治疗效果。
2. 持续的研发与创新
随着医学研究的不断深入，促血小板生成药物的研发也在持续进行中。新的药物可能会具有更好的疗效、更少的不良反应和更便捷的用法用量。此外，对于不同病因引起的血小板减少症，也需要进一步开展临床研究，以确定最佳的治疗方案。
3. 提高患者的生活质量
通过合理使用促血小板生成药物，可以有效提高血小板计数，降低出血风险，减少血小板输注，从而提高患者的生活质量。同时，患者也需要在医生的指导下，正确使用药物，定期进行检查，以确保治疗的安全有效。
总之，rhTPO、罗普司亭以及艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、芦曲泊帕、海曲泊帕等促血小板生成药物为血小板减少症患者提供了多种治疗选择。在临床应用中，医生应根据患者的具体情况，选择合适的药物，并合理调整用法用量，以达到最佳的治疗效果。同时，持续的研发与创新也将为患者带来更多的希望。
