医药笔记2024

▎Armstrong

2024年倏忽而逝，中国生物医药行业在复杂的外部环境中继续稳步前行......

生物安全法案

2024年1月，美国议员提交了一份生物安全法案至国会，由此掀起了整个中国CXO行业的风波。2024年9月，美国众议院以40:1的投票结果通过了该法案。直到12月，生物安全法案最终未被纳入《2025财年国防授权法案》、《2025年持续拨款和延期法案》。

相比之下，美国政府也更关注自身创新药定价体系的改革，美国版医保谈判的首批药物价格已经出炉，降价幅度39-78%。

NewCo

2024年5月，恒瑞GLP-1产品组合授权给Hercules，开启了国产创新药通过NewCo模式出海的热潮。此后，康诺亚两款自免双抗、岸迈生物BCMA/CD3双抗、嘉和生物CD3/CD20双抗、维立志博CD3/CD19/BCMA三抗等陆续通过NewCo模式出海，预计2025年这种模式仍将维持热度。

自身免疫

这一波的自免热潮体现在长效化迭代、小分子替代、新靶点、双靶点组合、CAR-T和TCE等从血液瘤转战自免等几个方向。

双靶点组合，2024年，强生完成两项自免双抗收购交易，包括8.5亿美元收购Proteologix、12.5亿美元收购Yellow Jersey。康诺亚两款自免双抗通过NewCo出海。

CAR-T对于自免疾病的探索开启了一个全新方向，Kyverna今年在纳斯达克挂牌上市。2024年4月，Cullinan Therapeutics宣布CD3/CD19双抗将重心从血液瘤转移至自免，TCE迅速成为资本市场的宠儿。默沙东7亿美元预付款引进同润生物的CD3/CD19双抗，恩沐生物CD3/CD19/CD20授权给葛兰素史克，嘉和生物CD3/CD20双抗、岸迈生物BCMA/CD3双抗、维立志博CD3/CD19/BCMA三抗通过NewCo出海，诺纳生物、Ab Studio与Candid合作开发新型自免TCE。天劢源和CD3/CD19双抗、惠和生物CD3/CD19/CD28三抗、宜明昂科CD20/CD47双抗、神州细胞CD3/CD20双抗、百利天恒PD-L1/4-1BB/CD3/CD19四抗、艾博生物mRNA表达CD3/CD19双抗等也纷纷进军自免赛道。

双抗：PD-1/VEGF

双抗虽然已有多款药物获批上市，包括最近刚刚获批的HER2双表位双抗、HER2/HER3双抗等，但畅销双抗仅限于FIX/FX双抗、VEGF/Ang2双抗。

此前很长时间内，行业内对于肿瘤免疫后时代的探索仍聚焦在寻找新的靶点，但CD47、TIGIT、LAG-3等曾经备受瞩目的新靶点多以失败告终或应用价值有限，吉利德放弃CD47，罗氏TIGIT接连失败，默沙东彻底放弃TIGIT、LAG-3。与此同时，康方生物PD-1/VEGF获批，并宣布在头对头三期临床中PFS主要终点击败Keytruda。虽然真正迭代Keytruda还要等到联合化疗头对头的三期临床达到OS终点，但阶段性的进展已经吸引了整个行业的关注。Summit在二级市场开始受到主流美元基金的追捧，默沙东也花重金引进了礼新医药一期临床阶段的PD-1/VEGF双抗。此外，BioNTech以9.5亿美元收购普米斯生物。

ADC出海热潮持续

2024年，ADC出海热潮仍在持续，并呈现出一些新的趋势，包括新靶点ADC和双抗ADC等。昱言科技新靶点ITGA2 ADC授权给Ipsen，映恩生物未公开新靶点DB-1324授权给葛兰素史克，科伦博泰双抗ADC新药SKB571授权给默沙东，橙帆医药Nectin-4/Trop2 ADC授权给Avenzo等。科伦博泰Trop2 ADC在国内获批上市，海外合作伙伴默沙东已经累计启动10项全球三期临床，不断创造新的纪录。

慢病抗体长效化

如前所述，长效化是自免热潮中一个重要的迭代方向。2024年6月，明济生物临床前长效TL1A抗体授权给艾伯维，2024年12月，济煜医药长效IgE抗体授权给RAPT。

国外同样不乏这种简单迭代的批量生产模式，Paragon Therapeutics以YTE长效化这一个简单方式陆续孵化了多家长效自免抗体企业，并通过直接或借壳方式迅速IPO，包括Apogee（IL-13、IL-4、OX40L）、Spyre（α4β7、TL1A、IL-23）、Oruka（IL-23、IL-17）、Jade（APRIL）等，Crescent则开发PD-1/VEGF双抗。

CAR-T、TCE实体瘤的突破

2024年12月，科济药业宣布Claudin18.2 CAR-T在胃癌关键二期临床中达到PFS主要重点，标志着CAR-T疗法在实体瘤的重要突破。

2024年9月，聚焦实体瘤CAR-T的Arsenal Biosciences宣布完成3.25亿美元C轮融资，其首发管线AB-1015用于治疗卵巢癌，已经进入临床阶段。AB-1015靶向MSLN，同时ALPG靶向用来实现肿瘤细胞特异性的激活，FAS shRNA用来规避TME的抑制性，PTPN2 shRNA用来优化CAR-T的杀伤效应。

TCE方面，安进DLL3/CD3双抗获批上市用于治疗小细胞肺癌，STEAP1/CD3双抗已经启动治疗前列腺癌的三期临床。

Janux的PSMA/CD3前抗体双抗在初步临床中也表现出优异的疗效，与其他末线疗法如诺华PSMA核药、安进STEAP1/CD3双抗、Ambrx的PSMA ADC，JANX007在ORR、PSA50、PSA90都获得了更好的疗效数据。

2024年，首款TCR-T（Adaptimmune）、首款TIL疗法（Iovance）获批上市，同样意味着实体瘤细胞疗法的重要进展。

GLP-1的狂飙突进

毫无疑问，GLP-1是2024年的绝对热点之一，礼来、诺和诺德的股价伴随着GLP-1销售额的放量一路高歌。2024年前三季度，司美格鲁肽大卖203亿美元，替尔泊肽大卖110亿美元，其中减肥市场放量更加迅速。

在迭代方面，安进的MarTide二期临床治疗一年减重20%，诺和诺德GLP-1+Amylin治疗68周减重20%，均与礼来替尔泊肽相当，未达到最初的预期。

与此同时，国产的GLP-1也在继续密集出海，恒瑞医药GLP-1产品组合通过NewCo模式出海，翰森制药小分子GLP-1授权给默沙东，闻泰医药小分子GLP-1授权给箕星药业。

创新疫苗持续迭代

美国疫苗市场高度集中，但也出现了像Vaxcyte这样百亿美元级别的新型Biotech，31价肺炎结合疫苗取得优异临床数据，预计2025年启动三期临床试验。

国内方面，创新疫苗在快速完成产业化升级，并受到资本市场的追捧。2024年，万泰生物九价HPV，成都所四价HPV申报上市。资本市场上，瑞科生物完成8亿元定增，迈科康生物完成超6亿元C轮融资，华诺泰生物完成6亿元B轮融资等。

丁肝取得突破，乙肝迈向功能性治愈

2024年12月，华辉安健全球首创的preS1抗体HH-003上市申请获受理，用于治疗慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染，这也是中国首个递交NDA的丁肝治疗药物。

乙肝功能性治愈同样曙光已现，葛兰素史克Bepirovirsen已经处于三期临床阶段，今年AASLD会议上，多款中国乙肝新药亮相，其中浩博医药AHB-137治疗12周，300mg、225mg剂量组HBsAg转阴率分别为62%、43%，疗效数据显著优于Bepirovirsen（非头对头）。

mRNA

2024年，Moderna的RSV mRNA疫苗获批上市，这也是首款常规产品mRNA疫苗，标志着mRNA真正进入新时代。Moderna、BioNTech却走了两条截然不同的路线，Moderna坚持疫苗方向，肿瘤与默沙东合作，BioNTech则将肿瘤作为重点，并引进ADC、单抗、双抗等多种药物形式，尤其是从中国扫货创新药。

AOC、DAC

ADC之后，AOC、DAC也受到MNC的密切关注，以AOC为例，Avidity、Dyne两家先驱临床进展迅速，其中Avidity的首发管线已经处于三期临床阶段，资本市场上两家公司的股价也是一路高歌。

细胞因子

2024年对于细胞因子来说也是具有里程碑意义的一年，在偏向性IL-2纷纷失败的背景下，ImmunityBio的IL-15获批上市，用于治疗NMIBC。虽然是局部给药，但仍然意味着该领域的重要突破。

信达生物的PD-1/IL-2则为抗体融合这一技术路线完成了初步POC，300例患者的大一期临床探索观察到了明确的疗效信号，为PD-1后线提供了一个重要的潜在工具。

总结

过去一年的创新药进展还远远不止上述这些，siRNA、核药领域等同样有诸多进展，NASH领域首个新药THR-β激动剂获批上市，自免领域OX40抗体、APRIL抗体三期临床成功，CG Oncology的溶瘤病毒CG0070取得最佳临床数据（乐普生物拥有大中华区权益），Vertex的VX-548三期临床成功成为20年来首款非阿片类急性疼痛药物，DS-8201获批HER2阳性泛瘤种，Denali突破BBB的DNL310明确了注册路径即将递交上市申请，勃林格殷格翰PDE4B抑制剂IPF三期临床成功等等。

中国创新药在出海潮之外，海外临床和监管也陆续取得实质性进展。百济神州泽布替尼、传奇生物BCMA CAR-T、和黄医药呋喹替尼海外商业化不断取得突破，百济神州PD-1、贝达药业恩沙替尼等获得FDA批准上市，科伦博泰Trop2 ADC、乐普生物EGFR ADC、华辉安健HH-003等取得FDA的突破疗法认证。所有这些都在证明中国已经成为美国之外最重要的创新策源地