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10 月 26 日，由中国抗癌协会（CACA）主办、中国抗癌协会整合肺癌委员会筹办的 2024 CACA 整合肺癌大会在广东珠海顺利召开。本届大会以「聚力整合 · 引领未来」为主题，汇聚国内肺部肿瘤领域的知名学者、临床专家以及优秀中青年人才，围绕肺部肿瘤相关的热点和难点话题，展开深度和广度兼具的学术交流，为大家提供了一个开阔和广泛的交流合作平台。
在主会场，广东省人民医院的吴一龙教授以《肺癌靶向治疗的里程碑研究和思考》为题，通过 10 大重磅研究介绍了 EGFR 通路的探索与发展之路，并针对靶向药物的研究路径、开展临床研究的要点分享了自己的见解。「丁香园肿瘤时间」现将汇报内容整理如下，以飨读者。
众所周知，现代肺癌治疗经历了三个重要阶段。2002 年以前，第三代化疗药物作为系统治疗的主要手段，患者选择匮乏，生存率不容乐观；2004 年以后，肺癌的治疗逐步进入靶向治疗时代，临床实践迎来诸多变革；2015 年起，免疫检查点抑制剂逐渐登上舞台，肺癌开启了免疫治疗之路。
与之对应的，患者的治疗模式也从「模糊」到「有选择」，又从「有选择」到「以生物标志物指导」，第三阶段又从「靶向肿瘤」走向了「靶向微环境」。
EGFR 靶向药物发展历史上的 10 大里程碑研究吴一龙教授通过对 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）10 大里程碑研究的介绍，向我们讲述了该领域的发展历程。
IPASS 是一项随机、开放、平行、多中心、III 期临床试验，旨在比较晚期肺癌患者中吉非替尼与含铂双药化疗（当时的标准一线治疗方案）的疗效。结果显示，吉非替尼组 12 个月无进展生存（PFS）率为 24.9%，而化疗组仅为 6.7%，吉非替尼显著降低了 26% 疾病进展与死亡风险。吴一龙教授认为，IPASS 研究的精彩之处在于，它采用了临床因素来选择患者，而这个临床因素恰好与某种基因类型高度相关（即解释了吉非替尼在亚洲、女性、非吸烟、腺癌人群中疗效优异是因为该人群 EGFR 突变占比较其他人群更大）。IPASS 研究开启了抗肿瘤治疗的新篇章，也拉开了肺癌靶向治疗的序幕。吴一龙教授提到，该研究在设计上采用了交互检验的方法，即当某一个生物标志物（EGFR 突变）的预测和指示效能尚不明确时，应将人群根据该标志物分为阳性和阴性两组，并在两组中分别设置试验组（吉非替尼）和对照组（化疗），得到结果后进行交叉比较和分析，以明确最终结果；而在确定了该生物标志物的效能后，往后的研究可选择仅纳入阳性人群。IPASS 研究严谨的试验设计也为后续相关研究的开展奠定了坚实的基础。
AURA3 是一项开放标签、随机对照、III 期临床试验，旨在比较一线 EGFR-TKIs 治疗后疾病进展、经组织活检证实 EGFR T790M 突变 NSCLC 患者中奥希替尼与含铂化疗的疗效。结果显示，奥希替尼组中位 PFS 显著改善（10.1 vs. 4.4 个月；HR = 0.30；95%CI：0.23-0.41；p < 0.001）。吴一龙教授提到，奥希替尼在国际上首次用于 EGFR-TKIs 一线治疗人群后获益不明显，即将被放弃之时，中国的几十例标本中发现了与第一、二代 EGFR-TKIs 耐药高度相关且似乎能够从奥希替尼治疗中获益的突变类型，即 T790M，由此建立了「耐药后人群亦需精准分类」的概念，并开启了 TKIs 耐药后的精准治疗探索之路。通过了解 IPASS 和 AURA3 研究及其背后的故事，我们不难梳理出一条几乎所有靶向治疗的必经之路——首先开发并验证针对性的靶向药物，耐药后开展相关耐药机制的研究，并针对耐药机制继续研发新型药物及治疗模式。
FLAURA 是一项随机、双盲、国际多中心的 III 期临床研究，旨在对比奥希替尼与吉非替尼/厄洛替尼一线治疗初治的局部晚期或转移性 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的有效性与安全性。ESMO 2017 大会上公布的数据显示，奥希替尼降低了 54% 疾病进展或死亡风险（中位 PFS：18.9 vs. 10.2 个月；HR = 0.46，95%CI：0.37-0.57，p < 0.0001）。吴一龙教授强调，从 AURA3 到 FLAURA 研究，我们的思路产生了巨大的改变，我们不再被动地应对 EGFR-TKIs 治疗后的耐药，而是通过将治疗耐药有效的药物前移来预防耐药的发生。另外，该研究体现了药物研发方面重大的观念转变。此前的药物研发为了避免严重的中枢神经系统并发症，会尽量减少药物在脑部聚集；而在小分子 TKIs 广泛应用后，研究人员逐渐意识到应该提高靶向小分子药物通过血脑屏障的能力，加强对中枢神经系统病灶的控制。
同时，该研究也奠定了评价小分子靶向药物的基础，即有效性如何、是否低毒、对中枢神经系统转移灶控制如何，以及用药是否便捷。由此可见，对 EGFR 靶点的探索之路几乎奠定了之后所有靶向药物的探索方法和路径。
FLAURA2 是首个探讨奥希替尼联合化疗 vs. 奥希替尼单药一线治疗 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 的全球多中心、开放标签、随机 Ⅲ 期临床试验。首次期中分析结果显示，奥希替尼联合化疗较单药显著延长患者的 PFS 约 9 个月，降低疾病进展或死亡风险 38%；OS 也呈明显获益趋势（NR vs 36.7 个月；HR=0.75；P=0.0280）。吴一龙教授表示，在单药疗效逐渐接近天花板时，该研究首次探索了 TKIs 联合治疗模式的可行性，同时引发了如何开展联合治疗研究以及如何评价联合治疗临床使用价值的大讨论，而这些讨论也为后续新一代靶向药物联合治疗模式的探索提供了方向。
MARIPOSA-2 是一项随机、开放标签 III 期研究，探索了 Amivantamab（埃万妥单抗）联合卡铂-培美曲塞（化疗）± Lazertinib（拉泽替尼）治疗（ACP- L/ACP 方案）奥希替尼治疗后疾病进展的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。ESMO 2023 公布的结果显示，与单纯化疗相比，ACP（HR = 0.48，95%CI：0.36-0.64；P ＜ 0.001）与 ACP-L（HR = 0.44，95%CI：0.35-0.56；P ＜ 0.001）方案均可显著延长患者 PFS，并使患者疾病进展或死亡风险降低 50% 以上。吴一龙教授表示，MARIPOSA-2 研究将一种全新的药物带到耐药后治疗领域，即双抗类药物，该研究提供了首个三代 TKIs 耐药后的标准治疗方案，同时证明了双抗类药物具有抗脑转移的效力，改变了长久以来「大分子药物对脑转移病灶无效」的认知。
CHRYSALIS 是一项 I 期、开放性、剂量递增和剂量扩展研究，旨在评价 Amivantamab 治疗含铂化疗后疾病进展的 EGFR ex20ins NSCLC 患者的安全性和疗效。结果显示，客观缓解率（ORR）为 40%，包括 3 例完全缓解（CR），中位缓解持续时间（DoR）为 11.1 个月。中位 PFS 为 8.3 个月。吴一龙教授表示，CHRYSALIS 研究是首个双抗成功用于 NSCLC 的研究，同时奠定了 EGFR 突变亚型的治疗模式，提示对于 EGFR 突变应该进行更为细致的分类，为后续靶向精准治疗开辟了道路。虽然是 I 期研究，相应适应症仍然基于该研究在美国获批上市。DESTINY-Lung01 是一项国际多中心 II 期研究，旨在评估德曲妥珠单抗（6.4 mg/kg）用于对标准治疗无效的转移性 HER2 突变 NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示，德曲妥珠单抗治疗的确认 ORR 为 55%，中位 DoR 为 9.3 个月（95%CI：5.7-14.7），中位 PFS 为 8.2 个月（95%CI：6.0-11.9），中位 OS 为 17.8 个月（95%CI：13.8-22.1）。安全性与之前的研究总体一致。吴一龙教授表示，DESTINY-Lung01 研究奠定了 HER2 突变 NSCLC 患者的精准治疗模式，并拓宽了大家对 EGFR 突变的认识，使视野不再局限于 HER1（EGFR）。更重要的是，这是抗体偶联药物（ADC）首次成功用于驱动基因阳性的肺癌。ADJUVANT/CTONG1104 研究是一项随机、III 期临床研究，旨在比较吉非替尼与长春瑞滨 + 顺铂用于 II-IIIA（N1-N2）NSCLC 术后辅助治疗的效果。结果显示，吉非替尼组无病生存期（DFS）显著改善（mDFS：28.7 个月 vs. 18.0 个月，HR = 0.60，95%CI：0.42-0.87）。吴一龙教授提到，该研究开拓了 EGFR 突变患者的辅助治疗领域，首次将 EGFR-TKIs 从晚期前移至围手术期；同时，该研究首次基于肺癌靶向辅助治疗领域大型 III 期临床试验对生物标志物进行了回顾性分析，为后续同类型研究的研究设计、分子生物学探索提供了很好的参考；另外，该研究的成功也向学界证明了由研究者发起的研究一样「可登大雅之堂」。ADAURA 研究是一项国际多中心、双盲、随机对照的 Ⅲ 期临床研究，评估了奥希替尼作辅助治疗 IB-IIIA 期（AJCC 第 7 版）EGFR 阳性（19del/L858R）、完全切除术（R0 切除）后的 NSCLC 患者的疗效与安全性。ASCO 2023 年会上公布了其 OS 结果：与安慰剂对照组相比，奥希替尼可使研究全部患者人群（IB～IIIA 期）（AJCC 第 7 版）死亡风险相对下降 51%（HR = 0.49），患者 5 年 OS 率绝对值提高约 10%（88% vs. 78%）。吴一龙教授表示，ADAURA 研究是全球首个成功将靶向药物用于肺癌辅助治疗的全球研究，同时也是首个实现靶向药物从晚期拓展到早期的全球研究，建立了早期 NSCLC 新的标准治疗模式。在今年的 ASCO 年会上，探索奥希替尼用于放化疗（CRT）后不可切除 III 期 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的疗效与安全性的随机化、双盲对照、多中心、全球性 III 期 LAURA 研究结果公布，奥希替尼治疗组中位 PFS 获益显著（39.1 vs. 5.6 个月；HR = 0.16，95%CI：0.10-0.24；p＜0.001）。吴一龙教授表示，LAURA 研究改变了 III 期不可切除 EGFR 突变 NSCLC 的治疗模式，填补了 EGFR 突变 NSCLC 治疗领域从晚期到早期缺失的重要一环，几乎实现了靶向治疗的全面覆盖。除了上述 10 大里程碑研究外，吴一龙教授还介绍了其他 6 项研究。这些研究在 EGFR 突变肺癌的治疗领域同样具有非凡的意义，但由于研究局限于中国、未获得最终结果等诸多因素，未入选「里程碑研究」。
BRAIN/CTONG1201 是一项随机、开放、平行对照、多中心的 III 期研究，旨在评价埃克替尼与全脑放疗（WBRT）治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC 脑转移患者的疗效和安全性。首次证实埃克替尼可改善 EGFR 突变脑转移 NSCLC 患者的颅内无进展生存期（iPFS）和 PFS，提高 ORR 和疾病控制率（DCR），3 级以上不良事件发生率更低，埃克替尼可以作为晚期 EGFR 突变脑转移 NSCLC 患者的一线标准治疗推荐。
一项由吴一龙教授等牵头的 Ib/II 期研究探索了卡马替尼联合吉非替尼在 EGFR-TKI 治疗时出现疾病进展的 EGFR 突变、MET 扩增/过表达 NSCLC 患者中的安全性和有效性。研究发现，卡马替尼联合吉非替尼治疗 EGFR 突变、MET 扩增/过表达 NSCLC 非常有前景。
ARTEMIS/CTONG1509 研究中国是首个在携带 EGFR 突变的 NSCLC 患者中进行的随机、开放、多中心 III 期研究，对比了贝伐珠单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治疗的疗效和安全性，并探索了两组获得性耐药的特点。结果显示，联合治疗显著延长了患者的 PFS，证实贝伐珠单抗联合厄洛替尼可作为晚期、转移性或复发的 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的一线治疗选择。另外，研究发现在 EGFR-TKI 治疗过程中，无论是否联合贝伐珠单抗，都不会改变 EGFR 突变的分子动力学变化。
ORIENT-31 研究是一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照 III 期研究，旨在探索信迪利单抗 + 化疗 ± 贝伐珠单抗对比单纯化疗在 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 中的疗效和安全性。结果发现，信迪利单抗联合化疗及贝伐珠单抗可显著改善患者 PFS 及 ORR，为此类耐药患者带来了新的希望。
HARMONi-A 研究 III 期研究对比了抗 PD-1/VEGF 双特异性抗体依沃西单抗联合化疗对比单纯化疗治疗 EGFR 突变且既往 EGFR-TKI 治疗失败的 NSCLC 患者的疗效和安全性。结果显示，联合治疗组显著改善了患者的 PFS，且安全性良好。
CTONG1602 研究首次证实了在晚期 NSCLC 患者中，循环肿瘤 DNA（ctDNA）配合其它检测指导驱动基因阳性患者适应性地「降阶使用靶向药」，不仅能确保患者的生存获益，还能通过「药物假期（Drug Holiday：长期使用某种药物达到满意疗效后，可以停用一段时间，进入观察阶段）」减轻患者的治疗负担。在当前讲究联合、强化的「加法」模式的主流思维下，本研究有望为肺癌靶向治疗的个体化应用提出新的方向，对其他长期用药的肿瘤治疗模式的探索具有重要借鉴意义；该研究也为「适应性治疗」中「标准治疗基础上实施降阶治疗」模式提供了依据。
当我们把这些里程碑式的研究放在一条时间线上，我们可以看到，在 EGFR 通路领域，我们已经实现了从晚期到早期的靶向治疗全覆盖；同时我们可以发现，生物标志物指导的研究贯穿始终，并为如今的精准医学奠定了基础。
而在 EGFR 突变靶向治疗研究进展的历史长河中，我国的研究团队做出了巨大的贡献，东亚地区在该领域已全球领先。相信未来会有更多针对其他通路的靶向治疗研究借助 EGFR 通路的研究经验一路向前，也希望我国学者能够在世界舞台上发出更多、更响亮的「中国之声」。
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● 肿瘤学教授，博士生导师，IASLC 杰出科学奖获得者● 2018-2023 年临床医学领域全球高被引科学家
