曹雪涛院士以其卓越的科研成就和无私的奉献精神，成为了我国免疫学领域的领军人物，主要从事天然免疫与炎症的基础研究、肿瘤免疫治疗应用研究。曹院士在国际上首次发现了具有重要免疫调节作用的新型树突状细胞亚群，这一成果在 Nature Immunology 杂志上发表，引起了国际学术界的广泛关注，并带领团队深入研究了细胞因子在肿瘤治疗中的应用，提出了多种创新的肿瘤免疫治疗方案。其中「高活性肿瘤浸润淋巴细胞与细胞因子综合过继免疫疗法」荣获军队科技进步二等奖，揭示了正常肝脏、肝炎肝脏、肝硬化肝脏和肝癌组织的 miRNA 组，为肝癌治疗提供了新的潜在靶点。
2024 年 12 月 12 日，曹雪涛院士作为通讯作者在 Cancer Cell、Trends In Immunology 杂志分别发表了题为「Inhibiting intracellular CD28 in cancer cells enhances antitumor immunity and overcomes anti-PD-1 resistance via targeting PD-L1」的研究性文章和「Biomolecular condensates: phasing in regulated host–pathogen interactions」的综述性文章，第一篇研究性文章是在三阴性乳腺癌小鼠模型中进行的体内全基因组 CRISPR 筛选，发现抑制肿瘤细胞胞内 CD28，可以靶向 PD-L1 增强抗肿瘤免疫并能克服 PD-L1 耐药，另一篇综述性文章主要探讨了生物分子凝聚体在宿主与病原体相互作用中的调控作用及其重要意义。
图 1 相关研究（图源: [1]）
图 2 相关研究（图源: [2]）
靶向抑制癌细胞内 CD28 能够克服对 PD-1 抗体治疗的耐药性
免疫检查点阻断（ICB）疗法显著改善了恶性肿瘤患者的预后，但大多数癌症患者却几乎不能从 ICB 治疗中获益。破译 ICB 耐药机制，特别是肿瘤细胞内在因子介导的免疫逃逸，对于提高 ICB 疗效具有重要意义。三阴性乳腺癌（TNBC）是最具侵袭性的乳腺癌亚型，复发率高，预后差，且对免疫治疗通常无反应。曹雪涛院士团队于 2024 年 12 月 12 日发表在 Cancer Cell 的研究旨在揭示 TNBC 对免疫治疗耐药的机制，并寻找新的治疗靶点。
研究团队在 TNBC 小鼠模型中进行了体内全基因组 CRISPR 筛选，以识别与免疫治疗耐药相关的肿瘤内在因子，进而发现 CD28 在癌细胞中促进免疫逃逸的非经典功能。通过一系列功能实验，包括细胞组分分离、免疫荧光、胞内蛋白流式检测、流式细胞术、质谱流式和单细胞测序等，深入探究了 CD28 在肿瘤细胞中的表达、定位及功能。
经典性膜表面共刺激分子 CD28 在实体瘤肿瘤细胞内高表达，并揭示了其在肿瘤细胞中促进免疫逃逸的非经典性功能。敲除癌细胞中的 CD28 可增加 I 型常规树突状细胞（cDC1）的浸润，并激活肿瘤特异性的 CD8+T 细胞。具体机制是癌细胞内 CD28 可直接与 Cd274 mRNA 结合，招募剪接因子 SNRPB2 以增强 Cd274 mRNA 稳定性，从而促进肿瘤细胞 PD-L1 表达，进而实现肿瘤免疫逃逸。靶向抑制癌细胞内 CD28 能够克服对 PD-1 抗体治疗的耐药性，增强抗肿瘤免疫应答。靶向抑制肿瘤细胞内 CD28 为改善乳腺癌免疫治疗提供了一条潜在新途径，有望提高免疫治疗的效果和患者的生存率。
图 3 相关研究（图源: [1]）
生物分子凝聚体的形成是宿主-病原体相互作用的重要生物物理机制
生物分子凝聚体（Biomolecular condensates）是通过液-液相分离（LLPS）形成的无膜细胞器，它们在宿主-病原体相互作用中起着关键作用。这些凝聚体能够隔离和浓缩特定的蛋白质和核酸，形成微米尺度的液态室，从而调节宿主免疫反应和病原体生命周期 。
2024 年 12 月 12 日，曹雪涛院士作为通讯作者在 Trends In Immunology 上发表了综述性文章，主要概述了以下内容：
1. 生物分子凝聚体的定义与特性：
生物分子凝聚体是通过液-液相分离形成的无膜细胞器，具有动态性和时空特异性。它们能够隔离生物活性分子，为生化途径提供特定的微环境。
2. 生物分子凝聚体在宿主-病原体相互作用中的角色：
生物分子凝聚体在宿主防御病原体感染中起关键作用，通过调控宿主免疫反应来影响感染进程。病原体也能利用或干扰这些凝聚体来逃避宿主的防御机制。
3. 生物分子凝聚体的形成与调控机制：
生物分子凝聚体的形成依赖于分子间的多价相互作用，包括折叠相互作用域和内在无序区（IDRs）的相互作用。凝聚体的形成和动力学受多种因素调控，如支架分子的性质和浓度、支架蛋白的翻译后修饰以及细胞内微环境的化学或物理条件。
4. 生物分子凝聚体与疾病的关系：
异常的生物分子凝聚体形成与多种人类疾病相关，包括神经退行性疾病、癌症和感染性疾病。
文章特别讨论了凝聚体在癌症中的失调机制，以及它们如何影响癌症的发生、发展和治疗响应。
图 4 相关研究（图源: [2]）
该综述文章通过探讨生物分子凝聚体在宿主与病原体相互作用中的调控作用，为理解这些复杂的生物过程提供了新的视角。这有助于揭示宿主如何防御病原体感染，以及病原体如何逃避宿主的防御机制。其次对生物分子凝聚体在疾病中作用的深入了解，为开发新的治疗方法提供了潜在靶点。
图片来源：图虫创意
来源：丁香学术
