血浆磷酸化Tau 217和Aβ42/40预测无认知功能障碍人群中早期脑Aβ积聚
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2024-12-12 19:12
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在过去的两年里，两种β-淀粉样蛋白（Aβ）靶向抗体aducanumab和lecanemab已获得美国食品和药物管理局批准，用于治疗早期阿尔茨海默病（AD）。另一种Aβ靶向抗体donanemab在最近完成的3期临床试验中，也成功达到了主要和次要认知结局。Donanemab和lecanemab试验数据表明，这些疾病改善疗法对病情较轻的患者效果更佳。因此，未来的临床试验可能会侧重于临床前期AD，并最终转向一级预防，即对尚未出现Aβ病理学的个体进行抗Aβ治疗。探索经济实惠且易于获取的生物标志物至关重要，这有助于有效识别那些当前大脑Aβ水平较低但未来有较高风险发生Aβ积聚病理的个体。之前研究表明，采用新型高灵敏度方法量化的血浆Aβ42/40和磷酸化tau（p-tau）水平，能够准确反映AD的神经病理变化。此前的两项研究显示，在认知正常（CU）的个体中，通过结合血浆Aβ42/40与p-tau217水平，或p-tau217百分比（即p-tau217与非磷酸化tau的比率，% p-tau217），可以显著提高对Aβ阳性个体的检测率。为进一步验证基于血液生物标志物的有效性，近日发表在 JAMA Neurology 的一项研究探讨了血浆%p-tau217与Aβ42/40的水平及其组合，以及血浆p-tau231和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在预测基线时大脑Aβ水平较低的CU个体未来发生Aβ积聚风险的有效性。![]()
参与者来自瑞典BioFINDER-2（NCT03174938）、瑞典BioFIIDER-1（NCT01208675）研究，以及Knight阿尔茨海默病研究中心（Knight ADRC），所有参与者均签署了书面知情同意书。所有接受血浆p-tau217、Aβ42/40以及Aβ-PET（BioFINDER-2，Knight ADRC）或CSF Aβ42/40（BioFIIDER-1）评估的CU参与者都包括在内。在BioFINDER-2和Knight ADRC队列中，使用液相色谱-串联质谱法测量了血浆Aβ42、Aβ40和%p-tau217的水平。在BioFINDER-1研究中，使用免疫测定法测定了血浆p-tau217的浓度。分别使用哥德堡大学开发的内部Simoa免疫测定法和市售的Simoa Discovery免疫测定法（Quanterix）测量p-tau231和GFAP的血浆水平。分别使用罗氏Elecsys免疫测定法和NeuroToolKit或Lumipulse G（Fujirebio）免疫测定法评估CSF中Aβ40和Aβ42水平。根据之前定义的临界值，使用CSF Aβ42/40比值确定CSF Aβ状态（阴性/阳性）。在 BioFINDER-2 队列中，Aβ-PET成像使用了[18F]-flutemetamol，而在 Knight ADRC 队列中则使用了[18F]-AV45或碳11标记的匹兹堡化合物B（PiB）。BioFINDER-2 研究的参与者在基线访视时，血液采集后1年内进行了首次Aβ-PET扫描。而Knight ADRC 队列中，只有在每个个体使用相同示踪剂进行的Aβ-PET扫描被纳入纵向分析，且仅当首次扫描距血液采集不超过5年时才被纳入。随后，针对[18F]flutemetamol、PiB和[18F]-AV45的平均皮层标准化摄取值比值（SUVR）转化为Centiloid（CL）单位，以便在本研究中以及与其他研究进行更好的比较。在主要分析中，使用小于40 CL的临界值来定义低于阈值的Aβ水平，并确定在离血浆采集最近的就诊时脑Aβ水平没有升高的CU个体。我们还对20-CL和12-CL阈值进行了敏感性分析。为了将研究参与者分为Aβ积聚者或非积聚者，研究应用了之前定义的每年大于3.0 CL的阈值。使用了R语言（版本4.1.2）进行统计分析。使用逻辑回归模型、受试者操作特征（ROC）曲线分析和DeLong检验评估来比较血浆生物标志物的判别准确性。使用调整了年龄和性别的线性回归模型来研究基线时血浆生物标志物与Aβ-PET之间的关联。首先测试了%p-tau217或Aβ42/40的基线水平是否与基线Aβ-PET相关。然后，在同一模型中，将基线%p-tau217和Aβ42/40水平结合作为预测因子。最后，将基线p-tau231或GFAP与%p-tau217和Aβ42/40一起纳入同一模型，以评估在考虑血浆%p-tau217和Aβ42/40水平的影响时，p-tau231和GFAP是否与基线Aβ-PET相关。对于与纵向Aβ的关联，首先从线性混合效应模型中推导出BioFINDER-2研究中Aβ-PET和BioFINDER-1研究中CSF Aβ42/40的个体斜率，其中纵向Aβ-PET或CSF Aβ42/40作为结果，时间作为随机斜率和截距的预测因子。由于Knight ADRC的大多数参与者只进行了2次Aβ-PET扫描，因此该队列中的Aβ-PET斜率是使用参与者水平的线性回归模型得出的，其中纵向Aβ-PET作为结果，血浆采集后的时间作为预测因素。为了拟合优度，研究报告了调整后的决定系数（调整后的R2）和Akaike信息准则（AIC），如果AIC的变化小于2，则认为模型存在显著差异。在连续Aβ-PET数据的回归分析中，血浆生物标志物测量值首先进行log10转换，以更好地拟合正态分布，然后标准化为Aβ阴性的CU人群（参考），以提高可解释性。双侧P<0.05被认为具有统计学显著性。![]()
BioFINDER-2队列包括495名CU参与者, 平均（SD）年龄为65.7（14.4）岁，其中261（52.7%）为女性，234（47.3%）为男性（表1）。492名参与者的CSF Aβ42/40和449名参与者的Aβ-PET横断面数据可用，所有495名参与者都有CSF Aβ41/40或Aβ-PET数据。224名基线Aβ水平低于阈值（Aβ-PET<40 CL）的CU参与者进行纵向Aβ-PET检查，分别有144名和80名参与者进行了2次和3次扫描，第一次和最后一次扫描之间的平均（SD）时间为2.7（1.0）年。表1 瑞典BioFINDER-2研究的人口统计学和临床特征首先研究了血浆生物标志物识别脑Aβ水平升高的CU个体的能力，根据CSF Aβ42/40或Aβ-PET来区分。在区分正常和异常CSF Aβ42/40时，血浆%p-tau217和Aβ42/40组合的AUC（0.949；95%CI 0.929−0.970）明显高于单独使用%p-tau217（0.924；95%CI 0.894−0.954；p= 0.02) 或Aβ42/40（0.849；95%CI，0.810−0.887；P<0.001）。然而，单独使用血浆%p-tau217在区分升高的Aβ-PET状态方面具有非常高的AUC（0.969-0.976），当将血浆%p-tau 217和Aβ42/40结合使用时，没有发现进一步的改善。此外，当将血浆p-tau231或GFAP添加到血浆%p-tau217和Aβ42/40组合模型中时，AUC没有显著改善。- 基线血浆生物标志物与基线和纵向Aβ-PET连续测量的相关性:
将重点放在基线Aβ水平低于阈值（Aβ-PET<40 CL）的CU参与者身上，首先进行了横断面分析，研究了血浆生物标志物与基线Aβ-PET连续测量值之间的关联，然后进行了纵向分析，探究了基线血浆生物标志物和Aβ-PET随时间变化之间的关系。在横断面分析中，包括一种血浆生物标志物作为预测因子的线性回归模型表明，基线较高的%p-tau217（模型1，β=4.85；95%CI 3.98−5.72；P<0.001；调整R2=0.34）和较低的Aβ42/40（模型2，β=-3.67；95%CI -4.63−-2.71；P<0.001；调整R2=0.25）与基线具有低于阈值Aβ的CU参与者的Aβ-PET CL较高相关。在结合两种生物标志物作为预测因子的模型中，与Aβ-PET CL的关联对于%p-tau217和Aβ42/40也很显著（模型3，%p-tau217: β=2.77；95%CI 1.84−3.70；Aβ42/40：β=-1.64；95%CI-2.53−-0.75；P<0.001）。其中，我们发现%p-tau217和Aβ42/40相互作用具有显著影响（模型3，β=-2.14；95%CI-2.79−-1.49；P<0.001；调整R2=0.45）（图1A）。当血浆生物标志物根据中位数被分为高和低时，在低Aβ42/40和高p-tau217组中观察到Aβ-PET CL的增加最大（图1B）。同样，当应用20 CL或12 CL作为Aβ-PET阈值来识别基线Aβ-PET水平较低的人以纳入分析时，这些关联也很显著（表2）。然而，在较低的CL阈值下，效应大小减小，当CL小于12CL时，p-tau217和Aβ42/40的相互作用不再显著。在多变量模型中，基线血浆p-tau231和GFAP均与基线Aβ-PET CL无关，因此，这些生物标志物被排除在纵向分析之外。图1 基线低于阈值Aβ-PET的认知正常参与者中基线血浆生物标志物与基线Aβ-PET的相关性表2 基线低于阈值Aβ-PET的认知正常参与者中基线p-tau217百分比和Aβ42/40与基线Aβ-PET的相关性在包括一个血浆生物标志物作为预测因子的线性回归模型中，基线较高的%p-tau217（模型1，β=1.01; 95%CI 0.82−1.20；P<0.001；调整R2=0.37）和较低的Aβ42/40（模型2，β=-0.71；95%CI -0.91−-0.50；P<0.001；调整R2=0.21）均与Aβ-PET的特异性斜率较高有关（图2和表3）。此外，对于%p-tau217和Aβ42/40，与Aβ-PET纵向变化的关联都是显著的，并且在结合这两种生物标志物作为预测因子的模型中，存在显著的%p-tau217×Aβ42/40相互作用（模型3，%p-tau21：β = 0.67; 95%CI 0.48−0.87; Aβ42/40：β=-0.33； 95%CI -0.51−-0.15；%p-tau217×Aβ42/40：β=-0.31；95%CI -0.44−-0.18；P<0.001；调整R2=0.48）。低Aβ42/40和高%p-tau217的组再次显示出比其他组更高的Aβ-PET斜率（图2B）。当应用20 CL或12 CL的Aβ-PET阈值来确定基线时的Aβ-PET状态或调整基线Aβ-PET后（表3），也观察到显著的相关性。图2 基线低于阈值Aβ-PET的认知正常参与者中血浆标志物与纵向Aβ-PET的相关性表3 基线低于阈值Aβ-PET的认知正常参与者中基线p-tau217百分比和Aβ42/40与纵向Aβ-PET的相关性除了使用Aβ-PET的斜率外，还使用线性混合效应模型测试了血浆生物标志物与纵向Aβ-PET之间的关联，结果无显著变化。研究还评估了血浆生物标志物的准确性，以确定被归类为Aβ累积或进展为Aβ-PET阳性的CU参与者，特异性设置为90%。在ROC曲线分析中，包括基线Aβ-PET<40 CL的CU个体，血浆%p-tau217显示出高AUC（0.949-0.954）和高敏感性（83%-84%）。对于较低的CL阈值（<20 CL和<12 CL），%p-tau217的AUC仍然很高（0.871-0.931）；然而，敏感性有所下降（56%-80%）。当将%p-tau217和Aβ42/40结合时，AUC没有显著增加，这可能是由于分类为Aβ积聚（n=11-32）或进展为Aβ-PET阳性（n=9-12）的CU数量较少。首先在Knight ADRC队列的283名CU个体（平均[SD]年龄：67.9[8.3]岁）中复制了BioFINDER-2的发现，其中151名（53.4%）是女性，132名（46.6%）是男性。当在基线时检测到CSF Aβ42/40异常时，结合血浆%p-tau217和Aβ42/40的AUC（0.944；95%CI，0.912−0.976），明显高于单独使用%p-tau217（0.895；95%CI 0.845−0.946；p = 0.01) 或Aβ42/40（0.855；95%CI 0.810−0.900；P<0.001）。与BioFINDER-2研究类似，单独使用%p-tau217和结合%p-tau 217与Aβ42/40的模型在基线时对Aβ-PET状态的判别准确性没有差异。此外，仅包括低于阈值（<40 CL）Aβ-PET的CU参与者的横断面分析显示，血浆中%p-tau217（模型1，β = 3.85; 95%CI 2.64−5.05；P<0.001；调整R2=0.15）或Aβ42/40（模型2，β=-2.74；95%CI -4.18−-1.29；P<0.001；调整R2=0.06）与Aβ-PET之间存在显著关联。在结合两种生物标志物作为预测因子的模型中，血浆%p-tau217和%p-tau217×Aβ42/40之间的相互作用也与Aβ-PET相关（模型3，%p-tau21：β = 2.17; 95%CI 0.86−3.47；P=0.001；%p-tau217×Aβ42/40：β=-2.17；95%CI -3.11−-1.23；P<0.001；调整R2=0.23）。在Knight ADRC队列中，85名CU参与者的基线Aβ-PET低于阈值（Aβ-PET<40 CL），进行了纵向Aβ-PET（73名参与者进行了2次扫描，11名参与者进行3次扫描，1名参与者进行4次扫描），第一次和最后一次扫描之间的平均（SD）时间为5.0（2.5）年。在该样本中，基线血浆%p-tau217和Aβ42/40也与较高的Aβ-PET斜率相关，包括一种血浆生物标志物（模型1，%p-tau217:β = 0.81; 95%CI 0.35−1.26；P＜0.001，调整R2=0.14；模型2，Aβ42/40：β=-0.87；95%CI -1.41−-0.32；P=0.002；调整R2=0.12）或两种生物标志物（模型3，%p-tau217：β=0.71；95%CI 0.26−1.16；P=0.002；Aβ42/40：β=-0.74；95%CI -1.26−-0.22；P=0.006；调整R2=0.21）。与高Aβ42/40、低p-tau217的组相比，低Aβ42/40、高%p-tau217组显示出最大的Aβ-PET CL和Aβ-PET斜率的增加。在ROC曲线分析中，当区分Aβ积聚（n=14）和非积聚（n=71）时，%p-tau217显示出相对较高的AUC（0.844）和敏感性（79%），而结合%p-tau217和Aβ42/40后模型性能没有改善。在随访期间，只有3名来自Knight ADRC的参与者进展为Aβ-PET阳性。使用CSF Aβ42/40作为大脑Aβ病理学的衡量标准，在BioFINDER-1队列中复制了纵向发现。共纳入了205名基线CSF Aβ状态正常的个体，平均（SD）年龄为71.9（5.4）岁，其中127名（62.0%）为女性，78名（38.0%）为男性，所有参与者有纵向CSF Aβ42/40数据（第一次和最后一次之间的平均[SD]时间为4.8[1.9]年）。在这一队列中，基线较高的血浆p-tau217水平，较低的Aβ42/40与CSF Aβ42/40随时间的纵向下降有关，这些分析模型包括单一血浆生物标志物作为预测因子（模型1，p-tau217：β =-0.0003；95% CI -0.0005−-0.0001；P=0.004，调整R²=0.04；模型2，Aβ42/40：β=0.0005；95% CI 0.0003−0.0007；P<0.001，调整R²=0.09），或者两者结合（模型3，p-tau217：β=-0.0003；95% CI -0.0004−-0.0001；P=0.012；Aβ42/40：β=0.0004；95% CI 0.0002-0.0006；P<0.001，调整R²=0.11）。这项队列研究的结果表明，在Aβ阴性的CU个体中，血浆p-tau217和Aβ42/40的基线水平与脑Aβ负荷的横截面和纵向测量值相关。未来的研究应进一步探索这些生物标志物在识别个体层面上Aβ病理高危人群中的应用价值，特别是在筛选参与早期阿尔茨海默病预防临床试验中的潜在作用。Janelidze S, Barthélemy NR, Salvadó G, et al. Plasma Phosphorylated Tau 217 and Aβ42/40 to Predict Early Brain Aβ Accumulation in People Without Cognitive Impairment. JAMA Neurol. Sep 1 2024;81(9):947-957.校 审：商慧芳
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