儿童自闭症是一种始发于婴幼儿期的广泛性发育障碍，尽管医学界已经针对自闭症进行了长达半世纪的研究，但是关于孤独症的成因仍然没有定论。
在应对自闭症方面，目前被广泛接受的思路是：干预为主，药物为辅。治疗方法包括但不限于结构化教育、行为治疗和人际关系发展干预。
肠道微生物组已被报道可通过菌群-肠-脑轴参与ASD的发病机制，影响其胃肠道功能和行为。
近期，广州医科大学附属第二医院临床营养科开展的一项随机、双盲、安慰剂临床试验发现：采用我国自研菌株脆弱拟杆菌BF839能有效干预自闭症。因此，以肠道微生物组为靶点治疗/预防自闭症可能是一种新的安全、有效、无副作用的突破点。
2024年9月，广州医科大学附属第二医院邓宇虹研究团队在国际学术期刊《Frontiersin Nutrition》发表了题为“Efficacy and safety of Bacteroides fragilis BF839 for pediatric autism spectrum disorder: a randomized clinical trial”《脆弱拟杆菌 BF839 治疗小儿自闭症谱系障碍的疗效和安全性：一项随机临床试验》的研究论文。
在这项最新的研究中，研究团队通过观察接受BF839固体冻干粉末（10 g/袋，含 ≥106 CFU 的活菌，2 袋/天）及安慰剂的儿童，发现BF839显著且安全地改善了ASD患儿的异常行为和胃肠道症状。
该研究表明：
BF839可显著改善ASD儿童的异常行为及胃肠道症状，尤其是反映刻板行为的运动能力；
小于4岁可能是益生菌干预有效的窗口期；
BF839可促进ASD儿童肠内双歧杆菌生长。
在这项随机、双盲、安慰剂对照的试验中，研究团队共招募了2-10岁60名自闭症患者，在不改变两组患者常规康复训练的基础上给予BF839或安慰剂治疗16周。
在第8周和16 周分别进行孤独症行为量表（Autism Behavior Checklist，ABC）、儿童期孤独症评定量表(Childhood Autism Rating Scale,CARS)、社会反应量表(Social responsiveness scale,SRS)、0岁-初中生社会生活能力量表（Normal Development of Social Skills from Infant to Junior High School Children，S-M）、胃肠道症状评定量表(Gastrointestinal symptom rating scale, GSRS)评估以及不良反应监测。同时在第0天、16周收集ASD患者的粪便进行肠道菌群分析。
BF839可显著改善ASD儿童的异常行为及胃肠道症状，尤其是反映刻板行为的运动能力，小于4岁可能是益生菌干预有效的窗口期
根据年龄（<4岁和≥4岁）进行了进一步的亚组分析：
在年龄＜4岁的ASD儿童中，与安慰剂组对比，BF839 组在16周后表现出 ABC 身体和物体使用评分显着改善(-4.85±4.60 vs 1.50±3.87, P＜0.05)。
在≥4岁的儿童中，干预8周和16周后的改善没有组间差异。
两组<4岁ASD儿童干预8周、16周后评分改善情况比较
ABC总分改善也显著高于安慰剂组3倍（−20.23±23.92vs−6.42±15.96， p=0.106），接近统计学差异；而在4岁以上的孩子中，与安慰剂相比，BF839组改善稍好，但不明显（-11.27±11.74 vs-8.88±14.93，P=0.623）。
安全性高
仅观察到BF839组有2例（6.67%）因轻度腹泻而退出，最终，57名患者完成了实验，安慰剂组和 BF839 组分别有29名和28名患者。没有报告其他不良事件。
实验流程图
BF839可促进ASD儿童肠内双歧杆菌生长
该研究发现，与安慰剂组及干预前对比，经BF839干预16周后，假小链双歧杆菌（Bifidobacterium pseudocatenulatum）、长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、两歧双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum）丰度显著增加，这些肠道菌群结果提示BF839可以促进ASD儿童肠道内双歧杆菌的生长，致使一些神经活性化合物的代谢功能显著变化。
这可能是BF839能有效改善ASD儿童症状原因之一。
越来越多的动物研究[1-5]和临床试验[6-16]都报道了单一菌株或复合菌株益生菌可在一定程度上改善ASD行为表现及胃肠道症状，此研究结果提示BF839在改善ASD儿童行为症状方面显示出较为优秀的功效。
有研究显示[13]，通过粪菌移植（FMT）2个月后，CARS评分较基线下降了10.8%（对照组仅下降了0.8%，P<0.001）；此研究干预16周后，在基线CARS≥30分的ASD儿童中，BF839降低了14.50%（对照组降低了5.93%，P=0.044），此研究结果与FMT疗效相似。
这一临床研究也证实了前期我们团队[17-18]及国外来自《Cell》[19]的动物实验结果：脆弱拟杆菌可改善孤独症小鼠的部分症状，使它们的焦虑程度降低，与其他小鼠的互动更多，表现出的重复性行为减少。
30%的孤独症孩子伴随癫痫发作，而前期的临床研究也发现：BF839还可降低癫痫发作，有效治疗难治性和免疫相关性癫痫[20-22]，这进一步说明：肠道微生态失衡是神经发育障碍性疾病中共同的发病原因之一，使用有益微生物去纠正孩子的微生态失衡，对孩子有极大的帮助。
看到这里，可能有的家长还不知道什么是「脆弱拟杆菌BF839」，我们先来了解一下。
1983年9月，由我国微生物学家张季阶教授首次从健康婴儿体内分离出来一种名为脆弱拟杆菌BF839的新型益生菌。这是一种革兰氏阴性短杆菌，属于拟杆菌门，是人体肠道的源生菌，无毒副作用的有益菌株。
BF839是二代益生菌
与其他普通益生菌相比，它是可以干预人类疾病的肠道微生物群；
BF839更耐胃酸耐胆汁
到达肠道后活性仍高达99.96%，这就意味着它在人体内的存活率和繁殖能力都很强。
益生菌是我们肠道健康的守护者，而二代益生菌则是这些守护者中的超级英雄。
脆弱拟杆菌BF839在免疫系统疾病的治疗中展现了巨大的潜力。它已经被证明对肿瘤、自闭症、癫痫、银屑病、帕金森、阿尔茨海默症等多种免疫系统疾病有显著的效果。
例如，在广州医科大学附属第二医院进行的初步临床试验中，47例难治性癫痫患者在辅助使用脆弱拟杆菌BF839后，发现其癫痫发作频率显著降低，反应率达到61.1%，无发作率为8.5%，共患病改善率为48.9%，并且没有出现不良反应。此外，脆弱拟杆菌BF839还在治疗寻常型银屑病方面取得了显著成效，有效率达到93.3%。
由于BF839是已上市多年的中国自主知识产权产品，研究成果能够迅速应用于临床，为自闭症儿童的治疗开辟了新的道路。
自闭症小浩的妈妈是一名临床营养科的医生，在了解到同行医生有在做脆弱拟杆菌BF839治疗儿童自闭症的临床实验，她决定尝试使用这个二代益生菌。
在使用的第一周，小浩的大便变得稀烂，每天有2-3次，但经过两周的时间，情况好转。
使用两个月后，小浩的妈妈观察到了一些积极的变化：
集中注意力
以前，他在撒尿时总是无法控制，但现在已经能够更加专注地完成这个任务。
以前，他经常发脾气和大哭，但现在这些情绪反应明显减少了。
在饮食方面，对食物的挑剔情况有所改善。
以前拒绝睡午觉，现在开始每天且有规律的睡午觉了。
开始有了时间观念，会主动提出吃饭、洗澡、喝奶、睡觉等活动。
在语言方面取得了一些进步，偶尔能够区分“你”“我”“他”，并且更能够执行指令。
对数学表现出了非凡的敏感性，能够迅速解答一年级的奥数题。
看着小浩的每一个进步，妈妈都欢欣鼓舞，同时，也对二代益生菌有了更多期待......
文献参考：
[1] Dysbiosis of microbiome and probiotic treatment in a genetic model of autism spectrum disorders[J]. Brain Behavior & Immunity, 2018.
[2] Hsiao E , Mcbride S , Hsien S , et al. Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders[J]. Cell, 2013, 155(7):1451-1463.
[3] Wang, X.; Yang, J.; Zhang, H.; Yu, J.; Yao, Z. Oral probiotic administration during pregnancy prevents autism-related behaviors in offspring induced by maternal immune activation via anti-inflammation in mice.Autism Res. 2019, 12, 576–588.
[4] El-Ansary, A.; Bacha ABen Bjørklund, G.; Al-Orf, N.; Bhat, R.S.; Moubayed, N.; Abed, K. Probiotic treatment reduces the autistic-like excitation/inhibition imbalance in juvenile hamsters induced by orally administered propionic acid and clindamycin. Metab. Brain Dis. 2018, 33, 1155–1164.
[5] Goo N, Bae HJ, Park K, et al. The effect of fecal microbiota transplantation on autistic-like behaviors in Fmr1 KO mice[J].Life Sci, 2020, 262: 118497.
[6] Liu YW, Liong MT, Chung YE, Huang HY, Peng WS, Cheng YF, Lin YS, Wu YY, Tsai YC. Effects of Lactobacillus plantarum PS128 on Children with Autism Spectrum Disorder in Taiwan: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients. 2019 Apr 11;11(4):820.
[7] Kong XJ, Liu J, Liu K, Koh M, Sherman H, Liu S, Tian R, Sukijthamapan P, Wang J, Fong M, Xu L, Clairmont C, Jeong MS, Li A, Lopes M, Hagan V, Dutton T, Chan SP, Lee H, Kendall A, Kwong K, Song Y. Probiotic and Oxytocin Combination Therapy in Patients with Autism Spectrum Disorder: A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Pilot Trial. Nutrients. 2021 May 5;13(5):1552.
[8] 李玉勤,孙映红,梁亚鹏,周凡,杨洁,金胜利.益生菌联合应用行为分析法治疗儿童孤独症谱系障碍的前瞻性随机对照研究[J].中国当代儿科杂志,2021,23(11):1103-1110.
[9] Parracho HMRT, Gibson GR, Knott F, Bosscher D, Kleerebezem M,McCartney AL. A double blind, placebo-controlled, crossover-designedprobiotic feeding study in children diagnosed with autisticspectrum disorders. International Journal of Probiotics and Prebiotics.2010, 5:69–74.
[10] Wang Y, Li N, Yang JJ, Zhao DM, Chen B, Zhang GQ, Chen S, Cao RF, Yu H, Zhao CY, Zhao L, Ge YS, Liu Y, Zhang LH, Hu W, Zhang L, Gai ZT. Probiotics and fructo-oligosaccharide intervention modulate the microbiota-gut brain axis to improve autism spectrum reducing also the hyper-serotonergic state and the dopamine metabolism disorder. Pharmacol Res. 2020 , 157:104784
[11] Arnold LE, Luna RA, Williams K, Chan J, Parker RA, Wu Q, Hollway JA, Jeffs A, Lu F, Coury DL, Hayes C, Savidge T. Probiotics for Gastrointestinal Symptoms and Quality of Life in Autism: A Placebo-Controlled Pilot Trial. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2019, 29(9):659-669.
[12] Sanctuary MR, Kain JN, Chen SY, Kalanetra K, Lemay DG, Rose DR, Yang HT, Tancredi DJ, German JB, Slupsky CM, Ashwood P, Mills DA, Smilowitz JT, Angkustsiri K. Pilot study of probiotic/colostrum supplementation on gut function in children with autism and gastrointestinal symptoms. PLoS One. 2019, 14(1):e0210064.
[13] Zhao H, Gao X, Xi L, et al. Mo1667 fecal microbiota transplantation for children with autism spectrum disorder[J]. Gastrointestinal Endoscopy, 2019, 89(6):AB512-AB513.
[14] Tomova A, Husarova V, Lakatosova S, Bakos J, Vlkova B, Babinska K,Ostatnikova D. Gastrointestinal microbiota in children with autism in Slovakia. Physiol Behav. 2015;138:179–87.
[15] Kaluzna-Czaplinska J, Blaszczyk S. The level of arabinitol in autistic children after probiotic therapy. Nutrition. 2012, 28:124–6.
[16] Adams JB,Johansen LJ,Powell LD,et al. Gastrointestinal floraand gastrointestinal status in children with autism-comparisonsto typical children and correlation with autism severity[J].BMC Gastroenterol.2011,11(10):22-13.
[17] 林楚慧、曾婷、林健泓，肖枫，段现来，陈盛强，邓宇虹，脆弱拟杆菌BF839可改善Fmr1 KO 小鼠的学习记忆及社交新奇偏好能力，中华神经医学杂志，2022,21（4）：341-347
[18] 曾婷，林楚慧，邓宇虹，陈盛强等 脆弱拟杆菌 BF839可改善Fmr1 KO小鼠在不同环境下的焦虑和多动行为,中华生物医学工程杂志，2024：404-408
[19] Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, Sharon G, Hyde ER, McCue T, et al. Microbiotamodulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell. (2013) 155:1451–63
[20] 邓宇虹,林楚慧,操德智.脆弱拟杆菌（BF839）辅助治疗难治性癫痫有效性的初步临床研究. 癫痫杂志 2021. 7( 4):288-295
[21] 林楚慧、曾婷、吴倩仪、操德智、邓宇虹，脆弱拟杆菌BF839治疗新诊断“可能的自身免疫相关性癫痫”的疗效，癫痫杂志，2022，8（4）：298-304
[22] Chuhui Lin，Improvement of epilepsy secondary to acquired immunodeficiency syndrome with intestinal microbiota preparations: a case report, Acta Epileptologica ,2024:137-142
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编辑 | 冰
来源 | 澎湃、生物世界、图腾生命科学、动脉新医药等
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