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导语：
觅健科普君只要一发EGFR靶向治疗的科普文，总会有觅友在文章底下评论：第四代靶向药到底什么时候出来？
其实科普君比大家更着急，还咨询过很多肺癌的专家，我们知道科研的道路不总是一帆风顺的，好在我们终于等到了EGFR第四代靶向药！
再次感谢各位科学家们的辛苦付出了，这率先“出生”的第四代靶向药到底是何方神圣，咱们今天就一起来研究一下！
01
EGFR第四代靶向药：埃万妥单抗
先上图，让大家看看EGFR第四代靶向药的真面目。
图：埃万妥单抗
埃万妥单抗是一种靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体，意味着它可以同时结合两种不同的靶点，从而阻断癌细胞的生长和扩散。同时，埃万妥单抗还可以引导免疫系统识别并攻击肿瘤细胞，增强抗肿瘤的免疫反应[1]。
小贴士：埃万妥单抗获批情况
这意味着：在美国，EGFR 20号外显子插入突变的患者可以一线或二线使用埃万妥单抗联合卡铂和培美曲塞；在未来中国患者可能能够在奥希替尼耐药后使用上埃万妥单抗联合甲磺酸兰泽替尼。
02
用于EGFR阳性的一线治疗，
疾病控制时间延长了9个月
在上次针对埃万妥联合兰泽替尼的二线治疗（即三代药耐药后使用该方案的疗效，想看这部分内容的觅友可直接下滑到第四部分）科普中，我们已经得出详细结论：对于已经对奥希替尼、铂类化疗都耐药的患者来说，埃万妥单抗联合兰泽替尼无论是使用皮下注射和静脉注射都有不错的疗效，延长了耐药患者的总生存期。
不少觅友私信提问：这个新药只有耐药患者才能使用吗？
我们就来做详细答疑：但并非只有耐药患者可以使用！研究表明，这样的方案用在一线治疗也有很好的疗效。
在CHRYSALIS研究中，未经任何治疗的EGFR突变的晚期肺癌，埃万妥单抗联合兰泽替尼的中位无进展生存期超过了36个月，85%的患者生存期超过了3年。为此科学家进行了三期临床试验，研究结果刚刚刊登在国际著名学术期刊《新英格兰医学》。
图：新英格兰医学
无进展生存期（PFS）：联合治疗组为23.7个月，优于奥希替尼单药组的16.6个月； 2年生存率（PFS率）：联合治疗组为48%，而奥希替尼组为34%； 客观缓解率（ORR）：联合治疗组为86%，与奥希替尼组的85%相当； 持续缓解时间（DoR）：联合治疗组为25.8个月，长于奥希替尼组的16.8个月。
图：MARIPOSA 研究 3 组 PFS 结果[2]
图：MARIPOSA 研究 3 组 PFS 结果[3]
2、安全性分析
联合治疗组的不良事件（AE）发生率较高，尤其是输液相关反应和静脉血栓栓塞事件（VTE），但大多数情况下可通过适当的医疗干预进行管理。
3、研究结论
埃万妥单抗和兰泽替尼一起治疗EGFR基因突变的晚期非小细胞肺癌患者时，效果比单独使用奥希替尼要好，而且安全性也没有问题。
联合治疗的患者生存优势更明显：治疗12个月时，无疾病进展生存率（PFS）提高了8%（从65%提高到73%），治疗24个月时，提高了14%（从34%提高到48%）。这表明联合治疗的效果更持久，疾病控制时间延长了9个月，总生存期也显示出了获益的趋势。
03
用于EGFR 20外显子插入突变的一线治疗，
减少30%的死亡风险
埃万妥单抗的三期临床试验PAPILLON评估了埃万妥单抗联合其他治疗方案在EGFR ex20ins插入突变阳性和其他EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者中的治疗效果[4]。
1、疗效效果
联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）达到12.6个月，对照组为4.7个月
联合治疗组的中位总生存期（OS）尚未达到，但初步数据估计超过24个月，对照组为13.3个月
联合治疗组的客观缓解率（ORR）为53%，对照组为28%
图：联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）达到12.6个月[5]
2、安全性分析
常见副作有：皮疹（68%）、输液反应（42%）、指甲变化（30%）、疲劳（58%）、胃肠道症状如恶心和呕吐（48%）。
严重副作用包括：间质性肺疾病（ILD，4%）、严重的输液相关反应（6%）；约20%的患者需要因副作用调整剂量或暂时停止治疗。
图：埃万妥单抗联合治疗减少30%的死亡风险[6]
3、讨论分析
通过这项临床试验我们发现，埃万妥单抗联合卡铂和培美曲塞相比对照组，延长了EGFR ex20ins阳性非小细胞肺癌患者中位无进展生存期7.9个月（实验组12.6个月；对照组4.7个月）。加入埃万妥单抗后，客观缓解率提升了89%（实验组53%；对照组28%）；况且它的安全性和耐受性更好。
PAPILLON临床试验的数据为埃万妥单抗在EGFR ex20ins阳性非小细胞患者中的应用提供了强有力的证据，因此它已经被FDA批准用于治疗EGFR ex20ins的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
04
延长三代药耐药患者的总生存期
然而一线用药并非是当下中国患者最关心的问题，根据觅友们反馈，最紧急的问题是解决三代药耐药后“无药可用”的困境。
在国际学术期刊《J Clin Oncol》刊登了一项研究，主要研究当患者使用奥希替尼、铂类化疗都耐药后，使用埃万妥单抗联合兰泽替尼的效果，结果表明：埃万妥单抗联合兰泽替尼延长了耐药患者的总生存期[7]。
更有意思的是，实验组把患者分为两组，区别是埃万妥单抗用药的方式不同，一组是静脉输注，而另外一组则是皮下注射，我们看看相关的治疗效果。
1、疗效结果：
客观缓解率（ORR）：皮下组为30%，静脉组为33%。
中位无进展生存期（PFS）：皮下组为6.1个月，静脉组为4.3个月，皮下组显著优于静脉组。
2、研究设计：
患者进行随机分组：
206名患者为皮下注射埃万妥单抗
212名患者选择静脉输注埃万妥单抗，同时使用靶向药兰泽替尼
主要是研究联合用药的客观缓解率、无进展生存期和总生存期等数据。
图：埃万妥单抗输注的两种方式的治疗应答，参考文献[8]
图：两种治疗方式的无进展生存期（PFS）、参考文献[9]
（绿色为静脉注射；黄色为皮下注射）
3、副作用和给药时间：
输液相关反应：皮下注射组为13%，静脉输注组为66%。
静脉血栓栓塞比例：皮下组为9%，静脉组为14%。
给药时间：静脉输注埃万妥单抗需要5个小时，而皮下注射仅需4.8分钟，显著减少了给药时间。给药时间直接缩短了60多倍！
4、分析：
对于已经对奥希替尼、铂类化疗都耐药的患者来说，皮下注射埃万妥单抗联合兰泽替尼和静脉注射都有不错的疗效，都延长了耐药患者的总生存期。
另外还值得我们关注的是，皮下注射治的不良反应发生率较低，这意味着患者因不良反应而停止或减少药物剂量的可能性较小。此外，患者整个治疗过程从原来的5小时缩短到了仅需4.8分钟，这样一来，很多患者可能就不需要住院治疗，在门诊就可以把药打了，更加方便。
结语
第四代靶向药的研究成果的确让我们看到了更长的生存数据，期待它早日在中国获批，它将会在中国获批哪些适应症，我们还需要拭目以待，我们要做的是坚持，坚持下来就有希望。
关于其余四代药科普，将会在10月7日发布，有需要的觅友千万别忘了关注公众号、评论区留言“四代药”，到时觅健君会一个个提醒大家来看四代药汇总科普文！
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