Ⅰ
背景介绍
1. 氧化应激（Oxidative Stress）
氧化应激是指由于活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）或活性氮（Reactive Nitrogen Species，RNS）等氧化性物质过度生成或抗氧化防御系统（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等）功能不足，导致体内氧化还原平衡被破坏的状态。这种失衡会造成蛋白质、脂质和DNA的氧化损伤，从而引发细胞功能障碍甚至细胞凋亡或坏死氧化应激与多种疾病的发生和发展密切相关，包括神经退行性疾病、癌症、心血管疾病和代谢性疾病。
2. 急性肝损伤（Acute Liver Injury, ALI）
急性肝损伤是指因药物、病毒感染、毒素、缺血再灌注损伤或免疫反应等因素引起的肝细胞损伤和功能障碍，表现为血清转氨酶（如ALT、AST）显著升高，胆红素水平升高以及肝脏功能的急性减退。严重情况下可能发展为急性肝衰竭（Acute Liver Failure, ALF），伴随凝血障碍、黄疸和脑病等症状。ALI的病理机制包括氧化应激、细胞凋亡、炎症反应和线粒体功能障碍等。
3. 高胰岛素特征（Hyperinsulinemia）
高胰岛素特征是指血液中胰岛素水平异常升高的状态，通常是胰岛素抵抗的表现。胰岛素抵抗时，机体组织对胰岛素的敏感性下降，胰腺β细胞通过分泌更多胰岛素以维持血糖平衡，最终导致高胰岛素血症。长期的高胰岛素状态可能引起多种代谢异常，如2型糖尿病、肥胖、高血压和心血管疾病。此外，高胰岛素血症还可能促进癌细胞增殖，因为胰岛素具有促细胞生长和抗凋亡的作用。
4. 有氧糖酵解（Aerobic Glycolysis）
有氧糖酵解是指在氧气充足的情况下，细胞仍以糖酵解为主要代谢途径，将葡萄糖转化为乳酸，而非通过线粒体的氧化磷酸化产生能量。这种代谢现象在正常细胞中较少见，但在快速增殖的癌细胞中十分常见，被称为“Warburg效应”。有氧糖酵解虽然能量产率低，但可以满足癌细胞对代谢中间产物（如核苷酸、氨基酸）的高需求，从而支持快速生长和增殖。
5. IL-33/ST2L通路（IL-33/ST2L Pathway）
IL-33（Interleukin-33）是一种炎性细胞因子，属于IL-1家族。ST2L是IL-33的特异性受体，属于白介素-1受体家族。IL-33通过与ST2L结合，激活下游信号通路（如NF-κB和MAPK），诱导炎症因子的产生和释放。甚该通路在免疫应答中具有双重作用，既可促进炎症（如过敏性疾病和自身免疫疾病），也可通过调节调节性T细胞（Treg）和ILC2（先天性淋巴样细胞）发挥抗炎作用。IL-33/ST2L通路在炎症、免疫调节和组织修复中具有重要作用，并与多种疾病（如哮喘、炎性肠病和癌症）密切相关。
6. PI3K/Akt信号通路（PI3K/Akt Signaling Pathway）
PI3K/Akt信号通路是一条关键的细胞内信号转导通路，在调控细胞增殖、生存、代谢和迁移中发挥重要作用。该通路以磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）为起点，其激活会催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）生成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3进一步激活Akt（又称蛋白激酶B, PKB），从而启动下游靶蛋白的磷酸化级联反应。这条通路在正常细胞中受到严格调控，但在癌症中常因PI3K突变或PTEN（其负调控因子）的失活而异常激活，导致细胞增殖失控、抗凋亡和抗药性的产生。此外，该通路也与糖尿病、神经退行性疾病和心血管疾病有关。
Ⅱ
中标项目
甘肃中医药大学药学院 | 基于多靶点抑制氧化应激与炎症交互探讨湿生扁蕾"苦寒清赤巴热"治疗急性肝损伤的机制 | 地区 |
珠海市中西医结合医院 | 基于IL-33/ST2L通路介导iCAF-CD8+T细胞通讯促进T细胞耗竭探讨鳖甲煎丸增效肝癌免疫治疗的作用机制 | 青年 |
苏州市中医医院 | “白术-黄芪”调控GLT1抑制高胰岛素特征下肝癌细胞有氧糖酵解实现“带瘤生存”的机制 | 面上 |
柳州市中医医院 | 基于脂代谢重编程探讨软肝利胆汤通过抑制PI3K/Akt信号通路激活PDK4抗肝癌的作用机制研究 | 青年 |
Ⅲ
潜在作用机制解析
1. 基于多靶点抑制氧化应激与炎症交互探讨湿生扁蕾“苦寒清赤巴热”治疗急性肝损伤的机制
湿生扁蕾是一种传统中药，性味“苦寒”，具有清热解毒的作用。在急性肝损伤（Acute Liver Injury, ALI）的病理过程中，氧化应激和炎症反应的交互作用是其主要驱动因素。以下是可能的作用机制：
①氧化应激的抑制：
湿生扁蕾中的活性成分通过调控抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px）活性或抑制活性氧（ROS）的生成，减轻氧化应激对肝细胞的损伤。通过上调Nrf2/ARE信号通路激活抗氧化基因表达，从而恢复肝脏氧化还原平衡。
②抑制炎症反应：
湿生扁蕾通过抑制NF-κB通路减少促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的释放，从而缓解肝脏的炎症反应。抑制炎症小体（如NLRP3炎症小体）的激活，减少炎症级联反应。
③氧化应激与炎症的交互调控：
氧化应激诱导NF-κB和MAPK信号通路的激活，进一步放大炎症反应；湿生扁蕾通过多靶点调节这两大信号通路，达到双重抑制作用。减少ROS诱导的促炎因子释放，从而破坏氧化应激与炎症反应之间的正反馈环路。
2. 基于IL-33/ST2L通路介导iCAF-CD8⁺T细胞通讯促进T细胞耗竭探讨鳖甲煎丸增效肝癌免疫治疗的作用机制
肝癌是一种免疫抑制状态显著的恶性肿瘤，T细胞耗竭是免疫治疗失败的关键因素。
鳖甲煎丸通过抑制IL-33/ST2L通路的激活，减少iCAFs对CD8⁺T细胞的负调控作用，增强T细胞效应功能（如分泌IFN-γ、TNF-α），恢复抗肿瘤免疫反应。降低免疫检查点分子（如PD-1、LAG-3）表达水平，减轻T细胞耗竭。鳖甲煎丸与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联用，通过抑制iCAF-CD8⁺T细胞通讯，改善肿瘤微环境，进一步提高免疫治疗的疗效。
3. “白术-黄芪”调控GLT1抑制高胰岛素特征下肝癌细胞有氧糖酵解实现“带瘤生存”的机制
高胰岛素可通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，促进肝癌细胞的有氧糖酵解，提供能量和代谢中间产物以支持肿瘤生长。同时，高胰岛素可能抑制谷氨酸转运蛋白GLT1（Excitatory Amino Acid Transporter 2, EAAT2）的表达，导致谷氨酸代谢紊乱，进一步恶化肿瘤微环境。
白术-黄芪通过上调GLT1表达，恢复谷氨酸代谢平衡，减少谷氨酸积累对肝癌细胞的恶性促进作用。 通过抑制PI3K/Akt信号通路，降低关键糖酵解酶（如HK2、LDHA）的活性，从而减缓肿瘤细胞的能量代谢，抑制肿瘤细胞过度增殖，同时减少因代谢紊乱导致的全身损伤，达到“带瘤生存”的目标。
4. 基于脂代谢重编程探讨软肝利胆汤通过抑制PI3K/Akt信号通路激活PDK4抗肝癌的作用机制研究
PI3K/Akt信号通路是脂代谢重编程的重要调控轴，其激活会促进脂肪酸合成相关酶（如FASN、SREBP-1）的表达，同时抑制脂肪酸氧化。该通路的异常激活不仅促进肿瘤细胞增殖，还为其提供代谢支持。
丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）是线粒体代谢的关键调控因子，其激活可抑制丙酮酸脱氢酶复合物（PDH），减少糖酵解向三羧酸循环（TCA循环）的流动，增加脂肪酸氧化。在肝癌中，激活PDK4可能通过恢复脂肪酸氧化，打破肿瘤细胞的代谢依赖。
软肝利胆汤通过下调PI3K/Akt通路，减少脂肪酸合成，激活PDK4，增加脂肪酸氧化，抑制肝癌细胞的能量代谢供应，从而抑制肿瘤生长。
本团队为大家申请中医药课题（省市级、国自然），就成分分析、网络药理学、体内外功能实验、机制思路假说、标书写作等方面传授经验
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