溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是炎症性肠病 （inflammatory bowel disease，IBD）的主要形式之一，是一种主要发病于结肠的慢性性炎症性疾病。在北美，2023年UC的患病率估计为人群的0.4%，代表北美约有150万UC患者。在北美，UC的年发病率约为15/100 000。
UC疾病病程具有“复发-缓解”特征，需要不同的治疗方法来诱导和维持缓解。UC尚无治愈方法，因此目前其治疗目标是缓解症状、改善生活质量、预防和治疗并发症。疾病自然史研究表明，诊断后5年内，约20%的UC患者住院，7%需要结肠切除术。对UC发病机制的理解导致不同类别生物制剂和口服小分子药物的研发，扩大UC治疗选择。
大量来自北美、欧洲和大洋洲西方世界地区的研究报告在20世纪后半叶UC的发病率增加。此外一项包括147项基于人群的研究的系统综述显示，自1990年以来，83%的研究报告UC的发生率在西方国家稳定或下降。在加拿大和苏格兰，过去20年UC的患病率每年增加约2%-3%，估计2023年的患病率超过400/100 000。
自1990年以来，亚洲和拉丁美洲新工业化国家UC的发病率呈上升趋势。例如，1988年至2012年，巴西UC发病率的年均百分比变化每年增加14.9%。亚洲和拉丁美洲的 UC 患病率也在增加；例如，日本的UC患病率从1991年的18.1/100 000增加至2014年的173/100 000。
UC可以在任何年龄发现并诊断，但最常见于20岁和30岁。2011年，加拿大UC患者的预期寿命估计为80.5岁（女性）和76.7岁（男性），相比之下，无UC的女性为86.3岁，男性为81.4岁。
UC的发病机制是由基因-环境相互作用驱动的，导致免疫系统对肠道微生物组的异常反应。超过200个基因位点与UC相关。环境暴露可能通过影响形成肠道微生物组的多样性和组成，使个体易患UC。
图1.生物制剂和口服小分子免疫靶向治疗溃疡性结肠炎的发病机制
IL :白细胞介素；JAK：janus激酶；MHCII:主要组织相容性复合物 II 类；S1P:1-磷酸鞘氨醇；STAT:信号转导及转录活化因子；TCR:T细胞受体；TNF:肿瘤坏死因子。
UC 的症状取决于结肠炎症的部位和严重程度。UC的典型症状是直肠出血，超过90%的患者报告直肠出血，严重程度从微量到明显出血不等。超过90%的患者发生大便硬度降低（即稀便至水样便）和/或大便频率增加（即排便、粘液和/或血液），每天超过3次。
75%-90%的UC患者出现排便紧迫感。其他常见的肠道症状包括里急后重、大便失禁、夜间排便和痉挛性腹痛。整个结肠有严重炎症的个体也可能出现全身症状，如疲劳、发热、脱水和体重减轻。
14项研究（N = 8925例UC患者）的荟萃分析估计，约27%的 UC 患者会出现肠外表现 (EIMs)，四分之一的EIMs发生在UC诊断之前。Box1中列出了UC的EIMs，并按照不同EIMs或者合并症进行分层。
4%的UC患者发生骶髂关节炎和强直性脊柱炎，并与肠道疾病活动度无关。UC合并慢性腰痛者应接受腰椎平摄片检查，必要时需要进行磁共振检查。约11%的UC患者发生外周关节炎。关节病可能表现为累及少于5个与肠病活动相关的不对称大关节（例如踝关节、膝关节）（1型关节炎）或5个或更多与肠病活动无关的双侧对称小关节（例如手）（2型关节炎）。
2%的患者出现UC眼部表现，可能先于肠道炎症出现。无痛性红眼可能是由于巩膜外层炎所致；疼痛、视力受损和/或头痛可能提示前葡萄膜炎；结节性红斑和坏疽性脓皮病均见于约1%的UC患者。结节性红斑的特征是隆起、压痛的结节伴肠道炎症，而坏疽性脓皮病是一种独立于肠道疾病的深部皮肤溃疡。43项研究（N = 566 178例UC患者）的荟萃分析估计，约2.5%的UC患者将被诊断为PSC。新诊断为PSC而未诊断为UC的患者应通过结肠镜筛查无症状UC，因为肠道炎症可能是亚临床性质。
UC 的诊断是基于胃肠道症状、生化标志物、结肠镜检查和病理学的组合。血液检查结果可能正常，但随着疾病活动更严重，可检测到贫血、白细胞增多、血小板增多和C反应蛋白水平升高。粪便生物标志物，如中性粒细胞释放的蛋白钙卫蛋白，可以区分 UC 和功能性疾病如肠易激综合征。当使用50 μg/g临界值时，粪便钙卫蛋白区分IBD和非IBD诊断的灵敏度为0.89(95%CI，0.86-0.91)，特异性为0.81(95%CI，0.78-0.84)。当粪便钙卫蛋白水平≤40μg/g时，出现肠易激综合征一致症状的个体中不到1%患有IBD。
UC的内镜下表现开始于肛门直肠交界处，伴有连续、圆周和弥漫性炎症，无断裂，直至发炎和近端健康粘膜之间存在明确的移行区。炎症粘膜活检显示慢性结构改变，如隐窝和分支腺扭曲。由于缺乏特异性病征，UC的诊断需要排除结肠炎的其他原因，包括感染性结肠炎（例如沙门氏菌、志贺氏菌）；缺血性结肠炎，尽管缺血性结肠炎很少累及直肠；放疗（例如前列腺癌治疗）；和药物（例如非甾体抗炎药，检查点抑制剂）。约3%-6%诊断为 UC 的成人共存艰难梭菌感染，因此感染性粪便研究是诊断评价的一部分。
结肠镜检查联合回肠末端检查、病理学和小肠成像（例如，肠道超声）可以鉴别UC和克罗恩病。不建议通过血清学检测区分UC和CD。当无法区分CD和UC时，诊断为IBD-未分类。
UC按疾病部位分类，因为结肠受累的程度与疾病严重程度相关。蒙特利尔分类将疾病部位分为3段：(1) 直肠炎，炎症局限于直肠；(2) 左侧结肠炎，炎症超过直肠但不超过脾曲；(3) 广泛或全结肠炎，炎症分别超过脾曲或累及整个结肠。一项系统性综述（17项基于人群的研究，共有15316例UC患者）估计，诊断时疾病程度为直肠炎的比例是29.4%，左侧结肠炎是40.1%，广泛结肠炎是30.5%。疾病范围可能随时间变化，高达30%的个体在诊断后10年表现为更广泛形式的UC。
根据临床表现和内镜评价，活动性UC的风险分层遵循从轻度-中度-重度疾病活动的梯度。虽然已经开发了许多疾病活动指数，但临床和内镜Mayo评分常用于临床实践和试验。急性重度 UC(ASUC) 是UC中最严重的一种，可能危及生命。在一项荟萃分析中（6项基于人群的研究，741 743例UC患者），ASUC后3个月和12个月死亡率分别为0.84%和1.01%。通过改良的Truelove和Witts分类评估ASUC的疾病严重程度。ASUC患者需要住院。ASUC的并发症包括中毒性巨结肠、腹膜炎/穿孔、出血、静脉血栓栓塞和继发性感染，如艰难梭菌或巨细胞病毒。例如，在约3%的ASUC患者中也诊断出艰难梭菌。
图2.1轻度至中度UC、中度至重度UC和ASUC疾病分层
治疗UC时应考虑疾病部位和严重程度。治疗的主要目的是维持健康相关生活质量和预防并发症，如结直肠癌。治疗目标包括诱导临床缓解（即诱导）和预防未来疾病活动复发（即维持）。
轻度至中度UC的治疗根据疾病部位和活动度进行决定，通常尝试使用5-氨基水杨酸 (5-ASA)（如美沙拉嗪）诱导缓解。建议使用外用 5-ASA 诱导孤立性直肠炎缓解。在一项101例患者的随机试验中，2g美沙拉秦泡沫灌肠6周临床缓解率65%，而服用安慰剂为40%（P = .008）。
患有直肠乙状结肠炎或更广泛UC的个体可从口服和外用5-ASA联合治疗诱导缓解中获益。PINCE 试验评价了4-g/d口服5-ASA联合1-g/d 5-ASA灌肠 (n = 59) 或联合安慰剂灌肠 (n = 47)，联合治疗组第8周临床缓解率为64%，而单用口服治疗组为43%（P = .03）。一项纳入7项随机试验 (N = 1555) 的Cochrane荟萃分析评价了疾病复发风险，结果表明口服 5-ASA 在维持缓解方面优于安慰剂，且严重不良事件风险未增加。
对外用美沙拉嗪耐药的直肠炎可能从外用类固醇诱导缓解中获益。一项荟萃分析 (N = 542) 证明了结肠外用皮质类固醇相对于安慰剂在诱导临床缓解方面的优效性（相对风险，2.86[95%CI，1.62-5.04]），而严重不良事件的风险未增加。由于缺乏高质量的证据，指南未对使用益生菌、姜黄素或粪便微生物移植治疗轻中度UC提出建议。
图2.2轻度至中度UC、中度至重度UC和ASUC治疗
中度至重度活动性 UC 非住院患者或对足剂量（即≥2 g，≤4.8 g/日）的5-ASA 和/或布地奈德治疗无应答的患者可能需要口服皮质类固醇，如泼尼松等。由于缺乏长期疗效和一系列短期和长期不良反应，口服皮质类固醇不用作维持治疗。类固醇减量后病情复发的个体或每年需要一个以上疗程全身性类固醇治疗的个体被认为具有类固醇依赖性，需要考虑使用其他类型药物如硫嘌呤类药物、生物制剂或口服小分子药物。
由于起效相对较慢，不建议使用硫嘌呤类药物诱导UC缓解。在类固醇依赖患者中，一项随机试验显示，硫唑嘌呤维持缓解的效果优于5-ASA。安全性问题包括感染和恶性肿瘤，65岁以上患者的风险增加。
第一种用于UC的生物治疗药物为抗TNF药物，包括英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）和戈利木单抗（golimumab）。英夫利西单抗可与硫唑嘌呤合并使用；联合用药比任一药物单独使用更有效。在UC-SUCCESS试验中 (n = 239)，接受英夫利西单抗和硫唑嘌呤联合治疗的患者 (39.7%) 第16周无类固醇缓解率高于英夫利西单抗单药治疗 (22.1%) 或硫唑嘌呤单药治疗 (23.7%)（P = .017和P = . 03）。阿达木单抗和戈利木单抗可作为单药治疗或与免疫调节剂（如硫嘌呤类药物）联合治疗。与免疫调节剂联合治疗可降低英夫利西单抗免疫原性和输液反应的风险。
乌司奴单抗（ustekinumab）是针对 IL-12 和 IL-23 共有的p40亚基的单克隆抗体。乌司奴单抗的安全性特征与维得利珠单抗相似，两种药物的免疫原性均较低，感染和恶性肿瘤的风险均较低。UNIFI 试验显示，乌司奴单抗组和安慰剂组第8周的临床缓解率分别为15.6%和5.3%（P < .001）；在第44周，乌司奴单抗每12周一次的临床缓解率为38.2%，乌司奴单抗每8周一次的临床缓解率为43.8%，安慰剂的临床缓解率为24%。
维得利珠单抗是抗整合素α4β7的肠道选择性单克隆抗体。在 GEMINI II 试验中，第6周临床应答率为47.1%，安慰剂组为35.5%（P < .001），第52周41.8%vs15.9%（P < .001）。
Mirikizumab是一种抗IL-23 p19亚基的单克隆抗体，在维持试验LUCENT 2(N = 544) 中，49.9%接受 mirikizumab的患者在第40周达到临床缓解，而接受安慰剂的患者为25.1%（P < .001）。治疗组的不良事件（如鼻咽炎和关节痛）发生率高于安慰剂组，少数接受 mirikizumab的患者发生机会性感染和癌症。
托法替布（tofacitinib）是一种口服小分子，可非选择性抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。在OCTAVE 1和2试验中证实了托法替布诱导缓解的疗效，第8周在18.5%接受托法替布治疗的患者和8.2%接受安慰剂治疗的患者中观察到临床缓解。与非选择性JAK抑制剂相关的不良事件包括静脉血栓栓塞、带状疱疹和重大心血管不良事件。
非戈替尼（filgotinib）和乌帕替尼（upadacitinib）优先抑制JAK1。在 U-ACHIEVE 试验 (n = 474) 中，45 mg/日剂量的乌帕替尼在第8周诱导临床缓解方面优效于安慰剂。奥扎莫德（ozanimod）是一种口服小分子，可调节1-磷酸鞘氨醇受体。RUE NORTH试验显示，在第10周，奥扎莫德诱导的临床缓解率为18.4%，而安慰剂组为6%。近期有心肌梗死、不稳定型心绞痛和心力衰竭的个体应避免使用奥扎莫德。
生物制剂及小分子药物在既往未接受过生物药物治疗的UC患者中最有效，疗效随着连续治疗而下降。因此，应考虑个体化治疗，而不是一刀切的方法。
目前缺乏比较生物制剂的头对头随机试验。15项随机试验 (N = 3747) 的网络荟萃分析发现，英夫利西单抗在诱导临床缓解方面优于其他抗TNF药物；在既往暴露于抗TNF药物的个体中，乌司奴单抗和托法替布在诱导临床缓解方面优效于维得利珠单抗（乌司奴单抗vs 维得利珠单抗：比值比5.99；）。维得利珠单抗在第52周达到临床缓解方面优于阿达木单抗。另一项包括23项研究 (n = 10 061)的网络荟萃分析得出的结论是，乌帕替尼在诱导临床缓解和内镜改善方面优于其他疗法，但在不良事件中排名最差。
不同药物靶点的联合生物治疗可能为治疗 UC 提供替代策略，但需要更多的研究。例如，在VEGA随机试验中，UC受试者随机接受guselkumab（抗IL-23）+戈利木单抗（抗TNF）联合治疗或 guselkumab 或戈利木单抗诱导治疗。在联合治疗组受试者中，第12周时临床应答率为83%，戈利木单抗组为61%，guselkumab组为75%。
ASUC 入院时，应开始静脉注射皮质类固醇，第3天无应答者应该进行治疗升级。在随机试验中，静脉注射2mg/kg/d 剂量的环孢素和静脉注射5 mg/kg剂量的英夫利西单抗对 ASUC均有效。英夫利西单抗是最常用的补救药物，因为环孢素仅是一种诱导剂。在抗TNF 治疗后住院的ASUC患者中，观察性数据表明，托法替布可用作避免结肠切除术的挽救治疗。需要随机试验来确定JAK抑制剂在ASUC治疗中的作用。
从入院开始，ASUC患者受益于与结直肠外科医生的多学科团队讨论，以保证可以及时进行结肠切除术。在因发生并发症（如中毒性巨结肠、穿孔）、药物治疗无效或患者偏好影响而住院的UC患者中，结肠切除术的发生率为20%-30%。
临床医生应监测肠道症状（例如，排便频率和稠度、是否存在便血、尿急、尿失禁和腹部不适）和全身症状（例如，疲乏和无力）。粪便钙卫蛋白水平低于50 μg/g无症状的UC患者与Mayo内镜评分为0或1相关（假阴性率<5%），因此不需要改变治疗。报告腹泻和直肠出血且粪便钙卫蛋白水平大于250μg/g的患者与Mayo内镜评分2或3相关。乙状结肠镜检查或结肠镜检查可评估这些终点之间患者的疾病活动。
当UC患者有活动性证据时，治疗药物监测和抗TNF治疗的抗体水平可支持决策。无抗体的低谷药物水平需要递增当前抗TNF治疗的剂量，而抗体的存在需要转换为不同的抗TNF治疗。
UC患者临床缓解后健康维持需要考虑以下因素：(1) 疫苗接种（例如，流感非活疫苗、SARS-CoV-2、肺炎球菌）(2) 抑郁和焦虑的心理健康筛查，UC患者中的发生率分别高达22%和31% (3) 恶性肿瘤筛查，如结直肠癌(4) 有危险因素如既往使用皮质类固醇者的骨密度评估。
UC和长期疾病患者发生结肠发育不良和结直肠癌的风险更高。荟萃分析报道，病程10年内结直肠癌的合并累积风险为0.8%，10～20年内为2.2%，20年后为4.5%。
对于疾病超出直肠的患者，应在诊断后8-10年开始首次结肠镜检查以监测异型增生。伴随诊断为PSC，应开始结肠镜检查，不考虑病程。在监测结肠镜检查阴性后，应根据是否存在风险因素（包括疾病程度、持续时间和活动、吸烟、PSC、结直肠癌家族史和既往异型增生病变）在1-5年后重复下一次结肠镜检查。
对于药物治疗无效或出现并发症（如结直肠癌）的UC患者，可选择结肠切除术联合永久性末端回肠造口术或回肠储袋肛管吻合术 (IPAA)。15个基于人群的队列 (N = 83 298) 进行的荟萃分析报告，接受结肠切除术的1年、5年和10年风险分别为2.8%、7.0%和9.6%。虽然接受 IPAA 结肠切除术的UC患者的长期生活质量较高，但有必要进行持续随访，以监测结构、炎症和功能性储袋并发症。
IPAA 最常见的并发症是储袋炎，即可能引起腹泻和失禁症状的储袋内壁炎症。根据59项研究的荟萃分析，患有IPAA的UC患者储袋炎的患病率为31%，急性发生率为18%，慢性发生率为13%。急性储袋炎对抗生素治疗有应答，通常是环丙沙星和甲硝唑或利福昔明。抗生素和益生菌已被用于治疗慢性储袋炎，并在未能改善后升级为生物治疗。
参考文献：
Gros B, Kaplan GG. Ulcerative Colitis in Adults: A Review. JAMA. 2023 Sep 12;330(10):951-965. doi: 10.1001/jama.2023.15389. PMID: 37698559.
