Nature Catalysis：Fe催化！
学术
2024-10-22 18:10
上海
Suzuki偶联反应是广泛应用的催化反应，通常这个反应需要使用Pd作为催化剂，但是人们更愿意使用符合可持续发展要求且价格便宜的金属替代Pd催化剂。比如Fe是个具有前景的催化剂。有鉴于此，布里斯托大学Robin B. Bedford教授等报道使用结构简单的Fe催化剂和N杂环卡宾配体，实现了芳基氯化物和有机锂活化的芳基硼酸酯之间交叉偶联。反应机理研究结果显示该反应过程包括低氧化态的Fe(I)，反应的挑战步骤不再是活化芳基氯，而是转金属化。这项研究有助于开发使用柔性亲核试剂的Fe催化C-C偶联反应。 首先，以氯苯（1a）和芳基硼酸与tBuLi生成的芳基硼酸酯（2a）作为反应物。在之前的工作中，发现NHC配体能够与Fe催化剂配合，能够催化Suzuki双芳基偶联反应。因此筛选了一批NHC配体与FeBr3的催化体系性能。发现测试的大多数NHC只能得到10 %或者更少的交叉偶联产物，但是使用1,3-二甲基咪唑-2-亚基(IMes)，3a产物的产率达到24 %，同时还有一些二聚产物生成。当使用其他铁替代FeBr3，得到的产率更低。当使用磷配体替代IMes配体，只能得到非常少的产物。溶剂筛选结果发现，二氧六环/2-甲基四氢呋喃（1:1）溶剂具有最好的效果。加入MgBr2添加剂有助于提高催化活性。反应动力学测试发现，该反应存在30-45 s的诱导期。考虑到这个反应诱导期有可能是因为NHC脱质子或者是还原Fe催化剂。因此，作者研究通过加入催化量的活化剂加快反应速率，发现MeMgBr具有最好的效果。反应机理研究发现格氏试剂起到的作用是配体脱质子，而不是还原Fe。发现其他添加剂，比如NMP、TMEDA、PEG（一些以往用于加快Fe催化交叉偶联反应速率的添加剂）在这个反应中没有效果。因此得到优化的反应条件。 在优化的反应条件，研究反应的兼容性和局限。反应过程中都会不可避免的生成副产物4，这个副产物能够通过柱层析法去除。芳基氯兼容性。该反应对于对位修饰缺电子/富电子官能团的芳基氯兼容（3b-3j），并且比没有取代基的反应物得到更高的产率（3a）。间位取代基对反应的效果没有明确的结论。邻位取代立体位阻官能团没有显著降低反应活性（3r, 3t, 3u），但是2,6-二甲基苯基取代基明显降低产物产率（3v）。反应物对酰胺或者酯官能团兼容，对酮/醛不兼容，对二级/三级氨官能团兼容（3i, 3j, 3q），但是苯胺无法反应生成产物，没有保护的苯酚或者硫酚不兼容。 芳基硼酸酯的兼容性。在活化的芳基硼酸酯的对位修饰取代基没有显著的变化趋势。反应对许多杂芳基氯化物兼容。但是反应对杂芳基不兼容，包括3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻吩基、7-喹啉基、2-苯并呋喃基硼酸酯无法进行偶联反应。Fe的催化作用。Fe在催化反应中是必不可少的，当反应体系没有FeBr3，反应体系只有非常低的活性。作者尝试了几种不同纯度的Fe催化剂原料（98.5 % FeBr3, 98 % FeBr2, 99.995 % FeBr2,
98 % FeCl3, 99.99 % FeCl3），发现催化活性没有显著区别，说明催化活性不是杂质产生的。由于人们在以往的研究中发现痕量的Pd有可能产生主要的催化活性，因此作者通过ICP-MS等表征技术，排除了催化剂的痕量Pd可能产生的催化作用，确认了Pd杂质不是催化反应的原因。Fe催化剂的价态。对于交叉偶联反应，关键问题是反应催化剂的价态。在亲核试剂存在条件下，催化剂能够表现的最低氧化态受到热力学的限制。但是，当反应速率非常缓慢，低氧化态的金属可能与催化反应的动力学无关。作者在之前的工作中发现FeCl2/IMes能够被Li[Ph(tBu)BPin] (2b)还原为Fe(0)的5号分子。当使用IMes·HCl替代IMes能够得到相同的结果。向反应体系混合物加入MeMgBr能够生成5，但是故意不加入硼酸酯2a，没有生成Fe(0)，说明MeMgBr不是作为还原Fe催化剂的作用，而是作为碱性物质促进NHC的脱质子。催化剂的氧化态没有对催化反应造成比较大的影响，因为催化剂的氧化态是主要的催化活性物种。 非常明确的是，硼酸酯2a能够还原Fe(III)生成Fe(0)。但是这并不说明Fe(0)物种与催化反应有关。随着反应时间，生成3a的变化情况，结果明确的说明反应发生前存在诱导期。发现最大的反应速率出现的位置是Fe还原为Fe(I)价态的时候。此外，作者发现Fe(I)价态的配合物能够催化Negishi偶联反应。这些研究结果明确说明Fe(I)是催化剂的最低氧化态。作者设计了催化剂的反应动力学实验，在1.75 min加入亲电试剂（1a），发现Fe在加入亲电试剂之前明显的发生还原。而且发现当二聚反应（4a）生成量达到平台的时候，Fe的价态处于Fe(I)和Fe(0)之间，并且此时加入亲核试剂反应没有诱导期，因此说明催化剂的诱导期是催化剂的还原。催化剂物种。为了研究催化反应的物种，通过一系列实验捕获诱导期生成的Fe(0)和Fe(I)。使用dvtms作为捕获试剂，能够捕获Fe(0)物种生成5，并且通过1H NMR监控生成。1H NMR表征发现5 min反应后生成7 %的5号化合物。通过液体注入场脱附/电离质谱LIFDI-MS（liquid injection field desorption/ionization mass spectrometry）表征技术和ESR表征研究中间体。LIFDI-MS表征发现m/z=741.50691对应于[(IMes2FeBr)-2H]+中间体。通过ESR表征没有发现S=1/2的中间体（130 K），但是发现S=5/2的物种。 在体系中加入三齿配体三膦（trisphosphine），捕获S=1/2中间体生成 [FeX(IMes)(triphos)]，并且发现两种S=1/2的物种，但是目前仍没有明确的证据验证对应于何物种。自由基捕获实验。体系加入1倍量的1,4-环己二烯或者1,1-二苯基乙烯没有与亲核试剂发生，说明反应过程没有产生芳基自由基。加入BHT（丁基羟基甲苯）导致产物的产率降低，加入TEMPO阻碍交叉偶联反应的发生，但是增加二聚副反应的产率。类似的，加入三苯基氯甲烷同样产生更加明显的产率影响。总之，通过这些实验，说明反应过程不可能生成芳基自由基中间体。图7. 提出Fe(I)/Fe(III)单核催化反应过程的能量催化反应过程的简化步骤包括Fe(I)或Fe(0)位点的氧化加成，随后发生转金属化和还原消除。此外，考察了反应是否可能包括双金属的中间体。通过Orca软件包和DFT理论计算研究交叉偶联反应过程的能量。考察了合适的条件后，在PBE0-D3BJ/def2-TZVP下计算催化反应的能量。分别在S=1/2、S=3/2、S=5/2的情况计算了Fe(I)-Fe(III)过程，结果发现S=1/2的反应过程在能量不容易发生，因此可以排除S=1/2的情况。计算S=3/2和S=5/2的反应能量，发现转金属过渡态的能量非常接近，但是反应更倾向于HS态（与IS态比较）。随后计算了S=3/2以HS态进行反应的转金属化步骤的能量变化。此外，测试了Fe(0)/Fe(II)路径的过程，包括S=1和S=2的反应可能性，结果发现Fe(0)发生氧化加成反应，S=2的路径比S=1更容易生成Fe(II)中间体。 通过对各种催化反应可能路径计算，发现多种由可能性的催化反应，而且这些反应都有发生的可能。而且这与改变取代基导致产生V型Hammett反应速率的规律以及反应速率与催化剂加入量的非线性关系得到符合。总之，芳基氯对Fe(I)的氧化加成反应比对Fe(0)氧化加成更加容易。在计算的路径过程中，对硼酸酯与Fe的配位和转金属化过程都进行计算，发现当氧化态从Fe(I)增至Fe(III)，对反应的能量需求更高。未来的研究将关注单核vs多核路径在催化反应中的作用，而且从实验和理论角度进行深入研究。Rowsell, B.J.S., O’Brien, H.M., Athavan, G. et al. The iron-catalysed Suzuki coupling of aryl chlorides. Nat Catal (2024).DOI: 10.1038/s41929-024-01234-0https://www.nature.com/articles/s41929-024-01234-0原位XPS、原位XRD、原位Raman、原位FTIR
