背景
妊娠37周前分娩被称为早产（Preterm delivery，PTD)，占妊娠总数的5%-18%。据估计，全世界近11%的新生儿为早产儿，35%的新生儿死亡与PTD有关，PTD相关的并发症也是5岁以下儿童死亡的第二大原因。此外，PTD还会给母亲带来长期的健康风险，包括增加其日后罹患高血压、糖尿病、高脂血症和其他疾病的风险。对于早产儿来说，PTD可导致各种并发症，如新生儿神经发育问题、新生儿呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良、喂养困难、视觉和听力问题以及学习困难等。鉴于PTD对母亲和新生儿的不良影响，在分娩前预测PTD至关重要。但目前尚无预测PTD的标准化方案。一些研究表明，通过超声检查评估羊膜腔絮状物和宫颈长度，有望预测PTD。但超声检查受到检查人员专业知识的限制。因此，亟需找到客观的测量方法来克服这一限制。
先前的研究已经发现了几个与PTD相关的危险因素，如黑人或非裔美国人种族、泌尿道或生殖道感染、安非他明暴露、单脐动脉、母亲性格和睡眠障碍、负压吸引史、妊娠期体重增加较少以及流产后妊娠间隔较短等。近年来，越来越多的文献进一步阐明了PTD与感染因素之间的联系。Richardson等人指出，约一半的PTD病例与感染有关，其中宫内感染占PTD病例的40%。同时，某些血液检查由于方便且准确，可以作为有效的感染指标。例如，Tascini等人证明了白细胞计数作为细菌感染预测因子的作用。此外，Russell CD等人强调了感染性疾病中外周血白细胞比率的意义，如中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）、淋巴细胞与单核细胞比率（LMR）和血小板与淋巴细胞比率（PLR）。Qu等人发现肝肾功能异常指标可作为2019冠状病毒疾病严重程度的预测指标。这些研究共同强调了血液检查在预测感染和PTD方面的潜力。
南京医科大学附属妇产医院实施了本研究，获取并分析了妊娠32周时早产与未早产孕妇的基本信息以及实验室检查结果，旨在比较两组的特征并寻找可用于预测PTD的潜在生物标志物。此外，我们还注意到孕妇体内钙离子水平的变化，但PTD与血清钙之间的关系尚不清楚。因此，我们对这一主题进行了广泛的研究和深入的讨论，以期为临床实践提供参考。这项研究的成功结果有可能实现PTD的早期预测，从而减少与该疾病相关的社会负担。
方法
研究设计
本研究获得南京市妇幼保健院医学伦理委员会批准。对经历PTD或足月分娩（Term delivery，TD）孕妇进行回顾性数据收集。参与者在妊娠32周接受全血细胞计数及肝肾功能检查。运用Logistic回归分析和ROC曲线分析，确定PTD的危险因素和预测因子。
研究人群
所有入组孕妇均从南京市妇幼保健院的医院信息系统中随机选取。PTD组包括100名孕32-37周分娩的孕妇，TD组包括100名孕37周后分娩的孕妇。所有孕妇在妊娠32周时进行全血细胞计数和肝肾功能检查。这些检查是在32周时进行的常规产前检查，以便在发现异常情况时及时采取干预措施，防止早产或延长妊娠期。
排除标准如下:年龄小于18岁或大于49岁、接受过剖宫产手术、宫颈功能不全或接受过宫颈环扎术、双胎妊娠以及患有其他器官系统严重疾病。
数据收集
记录孕妇的年龄、胎次、胎次、妊娠周数、体重指数（BMI）、妊娠32周全血细胞计数、妊娠32周肝肾功能检查、产前诊断、计算中性粒细胞与淋巴细胞之比（NLR）、单核细胞与淋巴细胞之比（MLR）、血小板与淋巴细胞之比（PLR）、中性粒细胞与（白细胞-中性粒细胞）之比（dNLR）以及（中性粒细胞×单核细胞）与淋巴细胞之比（SIRI），并记录新生儿的出生体重和性别。
统计分析
本研究的数据分析使用IBM SPSS Statistics®25.0（Armonk, NY, USA: IBM Corp.）进行。进行正态分布检验和方差齐性检验，定量数据采用独立样本t检验，定性数据采用非参数检验。通过Logistic回归分析确定PTD危险因素，采用ROC曲线分析探讨早产的诊断指标。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
人群特征
PTD组分娩时平均胎龄为35.7±1.3周，显著低于TD组（39.6±0.8周，P < 0.0001）。PTD组新生儿出生体重（2683.7±396.6 g）同样明显低于TD组（3394.5±322.0 g, P < 0.0001）。两组患者其他基本特征均无显著差异，结果见表1。
PTD组与TD组实验室检测结果比较
比较两组孕妇妊娠32周时全血细胞、肝肾功能等实验室检查结果（表2）。两组在淋巴细胞计数、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）、平均红细胞体积（MCV）、尿酸（UA）、碱性磷酸酶（ALP）、甘油三酯（TG）、总胆汁酸（TBA）、同型半胱氨酸、NLR、MLR、dNLR、SIRI等所有实验室指标均存在差异。其中，在全血细胞分析方面，PTD组淋巴细胞计数、MCHC显著高于TD组（P < 0.05），MCV显著低于TD组（P < 0.05）。肝肾功能方面，PTD组钙（Ca）、UA、ALP、TG、TBA均显著升高（P < 0.05），而同型半胱氨酸显著降低（P < 0.05）。此外， NLR、MLR、dNLR和SIRI在PTD组也显著降低（P < 0.05）。
孕妇PTD诊断的ROC分析
为评估妊娠32周实验室检测结果在区分早产和足月分娩人群方面的诊断价值，我们进行了 ROC 曲线分析（表3）。妊娠32周时实验室检测结果的AUC值均有统计学差异。变化较明显的指标为Ca（AUC=0.705, 95% CI 0.302-0.457, P < 0.0001），灵敏度和特异度分别为79%和51%。
孕妇PTD诊断的Logistic回归分析
为了研究与PTD相关的危险因素，我们对两组孕妇的主要产前诊断进行了卡方检验，包括妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、妊娠期贫血、脐带绕颈、胎膜早破（Premature rupture of membranes，PROM）、双胎妊娠、绒毛膜羊膜炎、子宫肌瘤和瘢痕子宫（表4）。结果显示，PTD组PROM（76% vs. 22%, P < 0.0001） 和子宫肌瘤（11% vs. 2%, P < 0.010）的发生率明显高于TD组。此外，我们进行了Logistic回归分析（表5）。分析显示，出现PROM的孕妇存在早产的独立风险（P < 0.0001），计算的比值比（odds ratio，OR）值为10.563 （95% CI 5.359-20.820）。而子宫肌瘤的OR值为0.463 （95% CI 0.072-2.959, P = 0.415），与早产无显著相关性。
结论
本研究确定了PTD的几个潜在预测因素，包括妊娠32周时的血清钙浓度、NLR和dNLR。这些发现为减轻PTD的影响和改善孕产妇以及新生儿健康结局提供了有效途径。此外，该研究重申了PROM与PTD风险增加之间的关系，为了解PROM在PTD中的作用以及识别高危妊娠和及时干预提供了有价值的见解。但仍需要更全面的研究设计和前瞻性临床队列研究来验证和完善PTD的预测模型。
PTD是一种严重的产科并发症，对母亲和新生儿都构成风险。全球每年约有1500万婴儿早产，而PTD有效预测工具的开发仍然十分有限。本研究确定了PROM是PTD的一个危险因素。研究结果表明，妊娠32周时的血清钙水平可作为PTD的潜在预测指标。此外，NLR、MLR、dNLR和SIRI等参数也具有对PTD的潜在预测价值。这项研究标志着在找到PTD的预测方法上迈出了重要的一步，最终将有助于延长产妇妊娠周数，改善母亲和新生儿的预后。
PROM是指在分娩前羊膜破裂。据估计，约有50%的PROM孕妇会在一周内分娩。此外，PROM占所有早产病例的25-30%。以往的研究一致认为PROM与PTD风险增加有关，本研究进一步支持了这一结果。PROM可导致宫内感染，进而触发炎症介质如IL-6、IL-8等炎症分子的产生，而这种炎症因子可能在分娩的启动中发挥作用。此外，PROM引起的羊水减少和胎儿窘迫可能会导致医生提前进行医疗干预。但仍需进一步全面研究PROM的致病机制及其与PTD的关系。
本研究观察到与TD组相比，PTD组血清钙浓度显著降低（P < 0.05）。随后的ROC分析显示Ca的AUC为0.705（95% CI: 0.302-0.457，敏感性:79%, 特异性:51%）。这些发现表明，在分娩前测量妊娠32周的血清钙水平可能作为PTD的潜在预测生物标志物。此外，2.215 mmol/L被认为是血清钙的最佳临界值。先前的研究表明，补钙与PTD风险降低显著相关（OR = 0.72, 95% CI: 0.60-0.87, P = 0.001）。孕期补钙还有助于维持正常的血管舒张。因此，推测PTD可能发生在胎儿缺血缺氧后，而这可能是由于孕妇缺钙导致血管平滑肌细胞收缩引起的。钙缺乏也可能通过改变肌细胞张力导致肌收缩力增加，从而可能引发PTD。此外，较低的血钙水平与子痫前期和其他产科并发症有关，这也进一步增加了早产的风险。值得注意的是，早产的致病机制是复杂的，需要进一步的研究来更深入地了解这些过程。
寻找生物标志物以预测疾病一直是研究热点。NLR、PLR、MLR等生物标志物作为多种疾病的潜在指标已被广泛研究，包括肺部疾病、胃癌、免疫性疾病、败血症、病毒感染等疾病。越来越多的研究将PTD与感染和炎症联系起来。本研究观察到PTD组的NLR、dNLR、SIRI均显著低于TD组（P < 0.05）。随后的ROC分析表明，NLR和dNLR可能对PTD有预后价值，临界值分别为3.70和2.72。研究结果进一步完善了PTD的预测框架。
该研究也存在一些局限性。首先，研究的人群完全由亚洲人组成，这可能限制了研究结果在其他人群中的普遍性。其次，数据收集仅限于妊娠32周时的实验室测试。虽然研究可能涵盖了大多数PTD病例，但一些早产发生在妊娠32周之前。第三，本研究为回顾性研究，在设计上存在固有的局限性，可能导致信息偏差。此外，在控制混杂因素方面也存在挑战。因此，未来需要更多的大规模多中心前瞻性临床研究来验证本研究的结果。
参考文献
1.Zhang J, Fan C, Xu C, Zhang Y, Liu J, Zhou C, Feng S, Fan Y. Serum calcium level at 32 weeks of gestation could be applied as a predictor of preterm delivery: a retrospective study. Eur J Med Res. 2024 Aug 1;29(1):400. doi: 10.1186/s40001-024-01984-4.
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