药品专利链接制度实施后我国仿制药申请态势分析
我国化学药的ANDA主要涉及3项注册分类，即注册分类3（境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品）、注册分类4（境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品）以及注册分类5.2（境外上市的非原研药品申请在境内上市，即进口仿制药）。由图1可见，3项ANDA注册分类中不同专利声明的构成情况存在差异。在注册分类4的ANDA中，P1仍占主导（占比达79.65%），而P2、P3和P4的占比均在7%左右。在注册分类5.2的ANDA中，以P1为主（占比达85.26%），其次为P4（占比6.41%），而P2和P3的占比均在4%左右。值得注意的是，在注册分类3的ANDA中，几乎全部为P1（占比高达98.55%），这可能是因为登记平台仅登记在中国上市的药品专利信息，而3类仿制药的参比制剂尚未在我国上市而未能登记。
仿制药申请人提交P4意味着其向专利权人发起了专利挑战，这可能会提前打破参比制剂原有的市场垄断，使得市场上同品种药品的可获得性增加。因此，P4的提交情况是药品专利链接制度激励仿制药高质量发展和促进公众药品可及的关键点之一。本文分析发现，尽管2021－2023年P4的年度占比呈下降趋势（从5.19%到3.57%），但在总体数量上呈小幅增长，由2021年7－12月的36个增加到2023年1－9月的70个。具体到细化类别来看，其中以P4.2为主，占比达79.23%，并在2021年7月至2023年9月这个时段呈现小幅上升趋势；而P4.1的占比仅为16.94%，且在2021年7月至2023年9月这个时段出现小幅下降。此外，从提交P4的ANDA注册分类来看，以注册分类4最多，有158个（占比86.34%），注册分类3和注册分类5.2仅分别有15、10个。结果见表2。
P3对应专利剩余有效期可以反映仿制药跟进研发的情况，对其进行研究可以了解大概提前多久提交ANDA。为了避免极值的影响，本文采用中位数进行分析。根据OriginPro 2024软件制作的箱线图（图2）数据结果来看，中位数为18，这表明50%的仿制药申请人在专利到期前18个月即提交了ANDA。然后，25%的仿制药申请人提前35个月（近3年）即提交了ANDA，而提前最长的达204个月（达格列净片），最短的为－24个月（表示专利到期后24个月）。
通常，仿制药企业会根据市场情况、医保与招采政策以及企业发展定位确定ANDA的具体品种，而同品种厂家数分析可以在一定程度上体现我国ANDA的整体质量。本文通过对同品种厂家数进行分析，既可以呈现药品专利链接制度实施后同品种扎堆的整体情况，又可以体现不同专利声明下ANDA的质量。如表3所示，在统计的4 306个ANDA品种中，同品种厂家数（n）＜5家的有1 569个（占比36.44%），其中以P1为主（占比为83.05%）；同品种厂家数≥20家的有635个（占比为14.75%），其中仍然以P1为主（占比为96.85%）。
结合《2021年度药品审评报告》数据来看，在药品专利链接制度实施前，我国ANDA数量为2018年982件、2019年1 047件、2020年1 125件、2021上半年1 097件，制度实施后为2021年（7－12月）694件、2022年（1－12月）1 650件、2023年（1－9月）1 962件。由此可见，无论是药品专利链接制度实施前还是实施后，ANDA数量总体上都在逐年增加。在制度实施初期，ANDA数量出现了短暂回落（2021年7－12月仅为694件），这可能是由于仿制药申请人对制度不熟悉。总的来说，ANDA已有序衔接药品专利链接制度，呈现稳步向上的总体趋势。
从专利声明类别的分布来看，在统计的2021－2023年期间，P1在ANDA数量上稳居第1位，同时也造成了一定程度的扎堆申报现象，这可能是由于ANDA呈现的低水平重复惯性较大，短时间内难以转型提升；而P2、P3、P4的占比均在4%～5%之间，且P2呈现小幅增长趋势，这在一定程度上说明，仿制药申请方在逐步适应专利链接制度的同时，对标参比制剂专利的跟进研发能力正在提升，即一旦参比制剂专利过期就能及时提交ANDA申请。
从专利声明的检索情况发现，目前我国ANDA中专利声明登记存在如下问题：一是ANDA的重复公示；二是存在个别申请人提交的专利声明类型与其参比制剂公示的专利情况不符的现象，诸如参比制剂存在有效专利但仿制药申请人仍提交P1，以及参比制剂专利有效期已满但仿制药申请人仍提交P3等。这会对参比制剂方权益产生不利影响，尤其是参比制剂有专利而仿制药申请人提交P1的情况，如果参比制剂方关注不及时，仿制药申请人可能会规避审批等待期，存在将涉嫌侵权的仿制药提前批准上市的风险。
目前，登记平台下设了“专利登记”“专利信息公示”“专利声明”“法律文书提交”4个模块，以便于药品专利链接制度的有效实施。在此基础上，笔者建议针对重复公示问题，增加登记平台相关信息公示的限重功能，如通过ANDA受理号的库内自检实现公示前的重复限制；此外，建议增设“信息异议模块”，主要针对错误的专利声明信息、不合格的专利公示信息，为利害关系人和社会公众提供发表异议的途径，进而及时予以纠正。
我国对于提交P3的ANDA的审批方式与美国不同。美国会在完成技术审评后颁发暂时性批准（tentative approval），等到专利到期后方可被美国FDA正式批准。而我国会在完成技术审评后给予批准，只是仿制药企业需要承诺在专利到期前不会上市销售该仿制药。由图2中的数据可知，P3对应专利剩余有效期的中位数为18个月，这表明大概在专利到期前2～3年仿制药申请人就提交了ANDA。这种过早提交ANDA行为的主要影响如下：一是挤占有限的审评资源；二是由于我国没有暂时性批准，会造成专利权人利益的不稳定，同时也会引发后端采购等环节的政策协同问题。比如氢溴酸伏硫西汀片从2023年国家药品集采名单中剔除的主要原因就是虽然仿制药被批准，但参比制剂仍存在有效专利。对此，笔者建议完善供应链前端（仿制药审批）和后端（仿制药采购）政策的协同，在现有药品审批制度的基础上，对P3类ANDA在批准时附加生效日期（即专利到期日），这样可以让后端的药品采购机构直接从批准文件中看出其属于P3，尚无法上市销售。
从前述数据来看，仿制药低水平重复得到了一定程度改善，虽然P1占比仍最高，但P4、P3、P2的数量也在增加，尤其在注册分类4里。此外，制度实施前药品低质量扎堆申报情况较为严重，据相关统计数据显示，截至2015年底，待审的化学药ANDA中重复申报较严重的有94个活性成分（待审任务量均在20个受理号以上），占化学药ANDA总任务量的51%。制度实施后，同品种厂家数在5家以下的占比达36.44%，20家以上的占比达14.75%，严重扎堆现象有所缓解。由于同品种厂家数分析可以在一定程度上体现ANDA质量，因此可以看出药品专利链接制度促进仿制药高质量发展的效果初显。
此外，从P4的细化类型来看，P4.2占比高达79.23%，并呈现小幅上升的趋势；而P4.1占比仅为16.94%，且出现小幅下降。这说明仿制药申请人越来越倾向于提交P4.2。这可能与仿制药规避专利技术方案的可能性、相关药品市场竞争情况及仿制药申请人获得首仿独占期的可能性、无效或诉讼成本高等多方面因素有关。但需要注意的是P4.2并不会获得首仿药市场独占期，因此，笔者建议药品专利链接制度制定者未来需要对首仿药市场独占期的激励效果开展调研，从而进一步完善对P4.1路径的激励措施，促进高质量仿制药的发展。
从药品专利链接制度实施后登记平台的数据分析情况来看，仿制药申请人对制度逐渐熟悉，该制度已在一定程度上促进仿制药高质量发展，也提高了仿制药市场的活力；但同时也存在P3对应专利剩余有效期过长，P4.1专利挑战较少，重复公示和声明类型与参比制剂公示的专利情况不相符等问题。对此，笔者建议完善ANDA审批与药品集采前后端政策的协同，对P3的ANDA在批准时附加生效日期，完善P4.1路径的激励，增加登记平台的限重功能与纠错机制，进而实现对专利声明登记的优化，充分发挥该制度在促进高质量仿制药研发方面的作用。
