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作者：桂林市第三人民医院 肝病科 主任医师 程书权
所谓HBV感染的母婴传播（MTCT），其实是指育龄女性在妊娠期间将自身携带的HBV感染给子代，产生新的病毒传播的一个复杂过程。新生儿及婴儿倘若不慎中招，可能有90%以上的几率最终演变成慢性乙型肝炎（CHB），甚至出现其它HBV感染相关性疾病，如慢性肾炎、肝硬化、肝衰竭甚至原发性肝癌等。
虽然MTCT可能发生于产前(宫内)、产时或产后，但国内外诸多的研究已反复证实，分娩前HBV在胎儿肝细胞内复制的宫内传播实际很少发生，大多子代的HBsAg和/或HBVDNA在出生时阳性者，通常于随访过中可以逐渐阴转。故出生时上述指标阳性仅表明曾暴露于母体的HBV环境，并非完全是已被感染。产时传播是指产妇在临产和/或分娩时将HBV传递给新生儿，随后HBV在新生儿体内复制。所有HBsAg阳性母亲所生婴儿，无论HBeAg状态或HBVDNA水平如何，都不可避免地暴露于母体的HBV环境，因而MTCT十有八九出现在产时。自认识到HBV的此种传播途径及其严重危害以来，人们希图对其进行阻断的探索脚步从未停歇。
本文拟就临床曾经为HBV阻断做出过贡献的功勋药物梳理如下。以下首先介绍MTCT阻断的老大——乙肝疫苗。
01
对乙肝疫苗的认知
自1963年美国的病毒学家布隆佰格率先发现HBsAg，被后来的进一步深入研究，证实它其实为乙型肝炎病毒的外壳标记并由此继续探讨，进而成功找到完整的HBV颗粒以来，对HBV感染的预防控制一直是临床十分关注并倾注极大精力探索的热点问题。
我国作为传统HBV的中、高流行区，目前一般人群中HBsAg的阳性率约为6.1%，孕产妇中 HBsAg 的阳性率则为 6.3%。
1975年美国默克公司开发生产出了全球首款乙肝疫苗，并于1981年成功推向市场后很快获得FDA的批准，标志着人类对抗HBV的斗争进入了新的阶段。最早问世者为血源性疫苗，后来陆续开发出了新一代免疫预防效果更好的酵母菌疫苗和哺乳动物细胞来源的疫苗。
02
乙肝疫苗的免疫预防效果
自在健康群体中普遍接种乙肝疫苗以来，HBV携带的发生率即呈现断崖式下降。研究发现，自然状态下HBeAg阳性、HBVDNA载量明显升高母亲分娩的新生儿，若不采取任何免疫干预措施，有70%~90%的几率会感染HBV。
中国台湾报道，开展乙肝疫苗接种后1-2岁年龄组儿童的携带率从1984年（接种实施前）的10.7%，则迅速下降到1989年（接种计划实施后）的1.5%；日本则从3%下降到0.3%。而乙肝疫苗于1991年开始在我国部分地区应用，2002年被纳入儿童计划免疫，以后又在全国的所有新生儿群体中推广免费接种。这一策略使我国在0～14岁儿童的HBsAg阳性率从此前的10%以上，迅速下降至2014年的1%以内，2014年流行病学调查显示，1～4岁人群HBsAg流行率已由1992年的9.67%降至0.32%，根据最新的流行病学调查结果，这一数据目前已经进一步降低至0.3%。
至2015年，新生儿出生及时接种乙肝疫苗覆盖率达到了95.6%，完成3针者更是达到了99.6%，明显高于WHO最新统计的45%和84%的全球水平。乙肝疫苗已正式成为首款用于预防HBV和阻断其MTCT的重要药物。
不同种类的乙肝疫苗其免疫效果亦有差异，如国内曾有研究报道，新生儿注射3针10μg的低剂量单纯乙肝血源疫苗，母婴阻断效果仅为42.9%，而30μg/次3针高剂量血源疫苗或30‐20‐20μg者的阻断率则达81.1%；3针常规剂量单纯基因重组乙肝疫苗（酵母苗5μg，CHO苗10μg）阻断效果为91.2%，常规剂量重组乙肝疫苗的价格仅为高剂量血源疫苗的三分之一。
与血源疫苗相比，基因重组疫苗在免疫原性及纯度方面更好，且临床更加安全。酵母重组疫苗及CHO疫苗诱导的人体免疫应答也不同，乙肝酵母重组疫苗无糖基化，因而诱导细胞免疫早，对母婴传播阻断保护率更高，而CHO重组疫苗糖基化程度高，因此诱导的抗体滴度比酵母重组疫苗高。
03
评价乙肝疫苗接种效果的标准
临床一般要求，在疫苗注射满3针后再间隔1个月左右，需检测血清抗-HBs，了解免疫力产生情况。如若滴度＜10mIU/ml为无应答，10~100mIU/ml者为低应答，＞100mIU/ml为正常的良好应答。
研究发现，对低应答儿童如若再次重复接种1剂5μg或10μg的疫苗，可分别有80％和82.9％的无应答儿童变成正常应答；对加强接种1针仍低应答/无应答者再接种1剂，又可有11.6％者产生保护性抗体；95.4％的低应答儿童在加强1~2剂乙肝疫苗接种后，可产生正常的抗-HBs应答；对无应答儿童按0-1-6个月免疫程序，再分别给予3剂5μg或3剂20μg疫苗后，抗-HBs阳转率分别为69.6%和91.3%。说明免疫接种次数越多，免疫效果越好。
对于已进行上述反复多次接种了乙肝疫苗，少部分儿童表面抗体水平可能依然检测不出，这往往提示是因母体感染的HBV对子代免疫系统造成的暂时性压迫（抑制），家长对此亦不必过于忧心或强求，据临床观察，此类儿童只要乙肝五项检查全部阴性或仅仅为抗-HBc单项阳性，进一步做HBVDNA又排除有病毒复制者，虽然身体内一直无保护性抗体，亦不易罹患CHB。
对此，也有研究主张原来接种血源性疫苗者，可改用含新一代免疫佐剂的疫苗如哺乳动物细胞来源疫苗等，部分儿童有望抗-HBs恢复阳转。
04
乙型肝炎疫苗接种次数
乙肝疫苗的具体接种次数各国不一，如我国的建议为新生儿和婴儿按照0-1-6月注射，而其他国家或地区可能采用0、1、2、6个月或0、1、2、12个月等间隔注射疫苗，已有的荟萃分析认为，这些不同的给药间隔对阻断效果并无影响，即3次注射与4次注射效果无差异，在不影响MTCT阻断效果的基础上，尽量减少疫苗或HBIG的使用次数与剂量，可提高免疫预防的成本效益。
一般新生儿和婴儿单独使用乙肝疫苗接种3针即可实现安全有效的预防目的，抗-HBs出现的成功率达95%以上，这在当时第一个核苷酸类似物（NAs）拉米夫定（LAM）尚未确定在母婴阻断方面的疗效、未形成共识而被用于临床阻断的前提下，对HBV传播的抑制起到了积极作用。
但临床亦发现，对HBeAg阳性的“大三阳”孕妇，由于她们体内的HBVDNA水平通常较高（≥105IU/ml），单独应用疫苗接种所生婴儿免疫预防失败率可达4%~10%甚至更多，而HBeAg阴性的“小三阳”母亲所生婴儿免疫预防失败率则明显较低（＜0.1%），单用疫苗注射即可达到与联合抗乙肝免疫球蛋白（HBIG）相当的阻断效果。
-THE END-
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