孙超主任团队发现：这个常见元素缺失，肝脏疾病风险骤增？(上)

作者：杨子怡

审校：张洁 孙超

作者单位：天津医科大学总医院 消化内科

原文链接：DOI: 10.1080/27697061.2024.2443063

2019年肝病领域顶刊JOH指出，世界范围内每年大约有200万例患者死于肝脏疾病，我国约有700万肝硬化患者，每年新发肝癌46万，乙丙肝感染者逾1亿，为社会带来沉重的医疗和经济负担。

为契合《“健康中国2030”规划纲要》中提出的将重大慢性疾病过早死亡率较2015年下降30%的目标，肝胆相照平台与天津医科大学总医院消化内科联合打造“肝研撷萃”精品栏目。

“肝研撷萃”由天津医科大学总医院孙超主任担任总编辑，范晓飞博士、惠洋洋博士、王晓雨博士、崔膑心博士任执行编辑，通过研读分享各种肝脏疾病诊断、治疗、预防和发病机制的前沿进展，结合团队自身的工作，为广大医生提供精进学术、助力临床的交流平台。

“肝研撷萃”第四十七期，孙超主任团队分享镁与肝脏疾病之间错综复杂的关联，其深远意义及实际影响不容小觑，不仅揭示了这一研究领域的广阔前景，还进一步强调了在此领域拓展研究的重要性和紧迫性，为临床实践提供了宝贵的参考依据。

镁，作为一种主要分布于细胞内的微量元素，参与众多至关重要的生理过程，诸如DNA修复及能量代谢等。有研究表明，镁缺乏会加速多种肝脏疾病的发生与进展，特别是当镁缺乏与这些病理状态并存时，它们之间可能会产生协同作用。鉴于肝脏疾病对全球医疗卫生资源及经济开支造成的巨大冲击及持续加重的负担，补充镁作为一种新兴且颇有潜力的治疗方式，无疑极具吸引力。本综述全面而深入地探讨了镁缺乏与多种肝脏疾病之间错综复杂的关系，尤其聚焦其背后潜在的分子生物学机制。

虽然镁一直以来都是生命活动中不可或缺的元素，但在相当长的时间里，它的重要性被严重低估。镁不仅是细胞内含量第二的电解质，也是血浆中含量最少的电解质之一，但是其在维持细胞结构稳定、代谢平衡及生物能稳态中发挥着至关重要的作用。镁能够激活300多种酶，这些酶对于三磷酸腺苷的合成至关重要。

此外，镁还参与调节激素的生物活性与分泌，促进线粒体离子的转运，并对细胞和核酸的结构特性产生影响。作为主要的细胞外和全身钙化抑制剂，镁通过稳定蛋白-矿物质复合物、抑制细胞外液中矿物质的沉积，从而有效防止病理性异位钙化。人们主要通过日常饮食和饮用硬水来摄取镁离子。值得注意的是，镁的吸收和利用受到多种因素的影响，这些因素的功能障碍可能导致镁缺乏，进而引发一系列体征和症状。

这些因素包括但不限于：过量摄入乙醇、盐分、磷酸（常见于碳酸饮料中）和咖啡，身体脂肪含量过高，长期承受压力，大量出汗，月经过多以及阴道分泌物过多等。此外，利尿剂和其他药物的使用也可能导致镁水平下降。另外，怀孕这一正常生理状态也会增加镁的需求量，从而导致健康个体的镁水平降低。流行病学调查显示，上述所有因素都与镁缺乏的高发病率密切相关，住院患者中镁缺乏的发病率甚至高达10%。

镁缺乏会引发一系列病理生理改变，包括与低钾血症、低钙血症相关的并发症，以及心脏和神经系统并发症。慢性低镁血症还与其他疾病有关，如糖尿病、冠心病、高血压和骨质疏松症等。值得关注的是，镁缺乏的临床管理和个性化治疗策略仍在持续深入的研究中。综上所述，全面回顾现有文献并汇集相关证据，对于阐明和理解这种病理性电解质紊乱的相关知识至关重要。

肝脏在多种生理机能中扮演着举足轻重的角色，包括调节血容量、代谢分解外来物质（诸如药物和毒素）、调节免疫系统和内分泌控制生长信号通路，以及维持脂质与胆固醇代谢平衡。正因如此，这一关键器官若发生严重功能障碍，将引发一系列严重的后果。

在全球范围内，肝脏疾病是导致发病率和死亡率上升的主要因素之一，据最新的全球流行病学数据显示，其造成的死亡约占所有死亡案例的4%（即每25例死亡中就有1例与之相关）。肝硬化与肝细胞癌相关的并发症是致死的首要原因，而急性肝炎虽占比较小，但也不容忽视。

在中国，这个昔日曾被称为“肝病大国”的地方，肝癌已成为第二大致命恶性肿瘤，每年导致约383,000人死亡，这相当于全球每两例肝癌相关死亡中就有一例发生在中国。肝病不仅严重威胁全球民众的健康，还因高昂的残疾调整生命年而给社会经济带来了沉重的负担。因此，降低肝病的发病率同时提升治疗效果，已成为当务之急。

镁缺乏是肝病患者中一种常见的表现，而肝病恶化进展又往往受到血清及肝组织内镁含量下降的影响。根据一项涉及13,504例参与者的NHANES队列数据显示，镁摄入量每增加100毫克，由肝脏病变导致的死亡率便能降低49%。关于镁缺乏的潜在作用机制，以及它与多种肝脏疾病之间的相互作用关系，我们将在后续的章节中详细阐述。

• MASLD，一种伴有镁缺乏的快速进展的肝病

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）涵盖了一系列疾病，这些疾病的共同特征是肝细胞内脂质异常积聚，由此导致单纯脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎，乃至更为严重的组织病理学变化，比如纤维化和肝硬化。MASLD如今已成为全球范围内慢性肝病的主要原因，影响范围广泛，波及了多达30%的成年人群。

双重打击假说是广泛接受的MASLD基本发病机制。该假说指出，第一次打击导致肝脏脂质积聚，并增加了肝脏对各种有害因素的易感性；随后，第二次打击则加剧了氧化应激和内质网（ER）应激，进而促进了炎症环境的形成并引发了线粒体功能障碍，这些变化均反映了抗氧化能力的下降。

在经历上述打击后，MASLD呈现出多种病理状态，这些状态源于代谢重编程导致的肝脏脂质沉积，具体包括：1） 脂肪酸吸收增加；2） 线粒体脂肪酸β-氧化减少；3） 通过从头合成途径增加脂肪酸的生成；4） 极低密度脂蛋白（VLDL）的组装与分泌功能受损或异常，而VLDL负责将肝脏内的脂质代谢产物转运至外周组织。也有观点认为，脂肪酸从头合成是MASLD发病机制中的核心环节和过程。

MASLD发展与缺乏体育锻炼及过量摄入高热量食物之间存在着紧密的联系。过去半个世纪以来，全球范围内平均体重指数的持续上升以及肥胖症的显著流行，已成为诱发MASLD的重要因素。值得注意的是，肝脏的病理性变化并不仅限于肥胖人群，即使是体重正常但存在特定代谢紊乱的个体，也同样会受到显著影响。鉴于代谢风险因素的不断增加以及低龄肥胖症的广泛流行，儿童和青少年在未来或将成为全球MASLD的高危易感群体之一。

近几十年来，随着城市化的加速推进以及“西式”食品的广泛消费，亚洲地区MASLD的患病率显著攀升。同样地，胰岛素抵抗也参与MASLD发病与进展的病生理过程。

考虑到当下西方饮食中镁含量普遍偏低的情况，MASLD患者极易出现镁缺乏的症状。此外，现代西方饮食往往伴随着高脂肪、低纤维的特点，这可能会阻碍镁的吸收，进而导致血清镁水平下降。在这一过程中，胰岛素会被选择性地激活并与相应受体结合，以促进镁离子在细胞内的积累。

然而，胰岛素抵抗作为MASLD的一个重要危险因素，不仅会通过引发高血糖症来消耗体内的镁，还会降低肾小管对镁的重吸收能力，从而进一步阻碍Mg²⁺的储存。根据Simón等人开展的一项研究，被确诊为MASLD的患者肝细胞中，一种名为细胞周期蛋白M4（CNNM4，也被视作镁的输出通路）的表达异常增高；而特异性地抑制这种蛋白的功能，则能有效提升细胞内的镁水平。

• 镁缺乏对MASLD代谢的影响

镁缺乏会对所有依赖ATP的过程产生不良影响，进而扰乱肝脏中氨基酸及葡萄糖相关的能量代谢途径，最终促进MASLD的发展。以往研究表明，与饮食中镁摄入量充足的大鼠相比，那些镁摄入受限的大鼠，其血浆甘油三酯（TG）和血浆载脂蛋白B的含量显著上升。

此外，这些大鼠还呈现出典型的炎症特征，包括肝实质充血、炎症细胞浸润、肝细胞体积增大，并且在肝细胞周围可见微小的脂质聚集。尤为值得注意的是，当给予高蔗糖饮食时，那些本身镁缺乏易患MASLD的大鼠，其脂质过氧化反应更为剧烈，这进一步破坏了自由基生成与抗氧化防御机制之间的平衡状态。

除了导致血糖和TG显著升高外，低镁与高蔗糖饮食的联合效应还显著削弱了胰岛素与健康大鼠红细胞上胰岛素受体的结合能力，进而引发胰岛素抵抗。在为期14天的培养过程中，如果脂肪组织中的镁含量极低，即培养基中镁浓度仅为0.1mM时，发现无论胰岛素浓度如何，脂质积累均受到严重阻碍，这进一步验证了上述观点。

除了胰岛素的直接作用外，镁还能刺激mTORC2，促进葡萄糖转运蛋白1的磷酸化，从而积极调节葡萄糖的摄取反应。然而，镁缺乏会破坏这一生理机制，导致胰岛素抵抗。此外，有研究表明，在镁缺乏的情况下，细胞内钙水平升高，这可能增加红细胞膜的微粘度，并降低胰岛素受体酪氨酸激酶的活性，最终诱发胰岛素抵抗。充足的镁对于缓解ER应激和维持微粒体TG转移酶的活性至关重要，后者对于肝脏通过增加VLDLs分泌来清除肝内脂质代谢物并运输至外周组织至为关键。

研究强调，超出生理剂量的镁能增强成熟脂肪细胞中甘油3-磷酸脱氢酶的活性，尤其是在低胰岛素浓度条件下。这种酶能将甘油转化为TG合成的前体，并促进脂肪细胞中非酯化脂肪酸的再酯化过程，从而有助于抵消脂质诱导的肝脏损伤。

除了广为人知的炎症反应外，镁缺乏在伴随MASLD的情况下，还会导致尿液中镁的排泄量减少。因此，这促使肾小管内镁转运蛋白的表达和生成上调，最终扰乱了细胞内的稳态平衡。与此同时，镁的缺乏还会削弱其对钙的拮抗作用，这不仅会导致肾血管收缩，减少血液供应，还会增加肾结石形成的风险。由于这些复杂而多样的影响，肾脏健康面临着诸多威胁。此外，研究表明，较低的膳食镁摄入量与肾功能快速衰退独立相关，也佐证了上述观察到的现象。

镁与其他微量元素之间的相互作用同样会对MASLD产生影响，其中铜与镁之间的协同作用即是一个显著的例子。具体而言，血液中的铜水平与发生MASLD风险之间存在负相关。

然而，值得注意的是，这种高血铜水平的保护作用具有性别特异性，即它主要为男性提供了保护效果，而对女性则没有显著影响，并且这种保护作用随着MASLD病情的加重而愈发明显。内膜-中层厚度（IMT）作为亚临床动脉粥样硬化的一个重要指标，是MASLD相关死亡的主要原因之一，同时也是评估心血管风险的重要预后参数。

有研究强调，在特定人群中，铜的生物利用率降低与IMT值呈负相关。考虑到MASLD患者中镁缺乏的高患病率，以及铜本身所具有的保护作用，我们推测镁与铜之间的协同作用减弱可能会导致更差的临床结局（见图1）。

此外，关于补充镁来预防相关疾病的治疗窗和最适剂量也备受关注，因为研究表明，饮食中过量的镁可能会增加粪便排铜，从而削弱其生物效益及与镁的协同作用。

综上所述， MASLD患者的镁元素缺乏可能预示着肝脏更易发生病理性进展。

• 不同类型的镁在MASLD中有不同的作用

在一项针对629例病例开展的前瞻性研究中发现，总镁摄入量最高的五分之一人群相较于最低的个体，在中年时期罹患MASLD的风险降低了55%。这一结果提示，成年期累积较高的镁摄入量与MASLD发病率降低之间存在相关性。

此外，为期三个月的研究显示，中度冠状动脉硬化患者每日服用含有300mg硫酸镁的胶囊后，其血清中的凝集素样ox-LDL受体1、血红蛋白A1C、餐后两小时血糖以及氧化LDL的浓度均有明显下降。值得注意的是，血清转氨酶的水平也出现了显著改善，这进一步表明镁治疗具备较高的安全性，未对肝功能造成不良影响。

尽管这些发现最初是针对心血管系统的研究，但镁同样对肝脏代谢具有调节作用。补充镁能够激活AMPK/mTOR信号通路，进而影响细胞的脂质代谢过程，并触发自噬作用，有效清除肝细胞内多余的脂质，从而预防MASLD的发生。另外，联合补充镁与左旋肉碱能够显著降低血清中的AST水平，这不仅促进了对肝功能的保护作用，也为镁在治疗领域的应用提供了新的思路。

除了依靠药物来补充镁元素外，选择健康的食物同样能带来明显益处。在出现代谢综合征迹象的啮齿类动物实验中，仅仅通过在饮食中增加5%富含镁的绿色海藻，就观察到这些动物的体脂总量显著减少，葡萄糖利用率和胰岛素敏感性也明显提高。

相较于自来水，长期饮用富含高浓度钙、钾和镁的矿泉水，不仅能有效阻止果糖导致的心率加快、血浆三酰甘油水平上升、胰岛素和瘦素水平增加，以及肝脏过氧化氢酶活性的提高，还能避免氧化型谷胱甘肽含量减少和肝脏谷胱甘肽过氧化物酶活性降低。类似的有益效果也在海洋深层水中被观察到。有趣的是，如果从海洋深层水中去除钙和/或钾矿物质，那么其增强抗氧化功能和防止脂肪酸生成的积极作用就会减弱。

值得一提的是，有观点认为，在缺乏其他几种微量元素的情况下，镁可能无法正常发挥作用。因此，在补充镁的同时，也应关注并纠正其他微量元素的缺乏情况（见表1）。

• ALD伴发镁缺乏及其机制

酒精相关性肝病（ALD）包括一系列临床及组织学上的表现，诸如脂肪肝、酒精性肝炎以及由酒精中毒引起的肝硬化。在全球范围内，ALD已成为最主要的慢性肝病类型之一。慢性或重度酒精中毒的个体中，常观察到微量元素代谢紊乱的现象。

一项纳入753例酒精使用障碍接收初期治疗患者的横断面研究显示，低镁血症（占比11.2%）相较于其他微量元素失衡状况更为普遍。镁缺乏的程度与ALD的严重程度正相关，这一状况不仅体现在ALD患者的外周血检测中，同时也表现为细胞内缺镁。在ALD患者中，通过胃肠外途径给药以维持镁水平，已成为一种有力的治疗手段。

多种病生理学机制可能导致过量饮酒引发的镁缺乏。首先，过量饮酒与慢性腹泻及营养不良有所关联，从而扰乱肠道对镁的正常吸收过程，最终加剧镁因吸收障碍而流失的情况。其次，在戒酒阶段，镁会发生从细胞外向细胞内的转移。再者，乙醇还会诱发一种可逆性的肾小管功能障碍，导致肾脏对镁的排泄量增加。

此外，酒精还会促使肝细胞中的镁大量外流，造成肝组织镁含量下降5%至10%。乙醇经由乙醇脱氢酶进行快速代谢，而这种酶会迅速消耗肝细胞中的ATP，从而导致细胞内镁水平下降。相反地，所有与镁转运相关的途径也会因长期酒精摄入而受到损害。

• 镁可以反映ALD的程度和预后

异常血镁水平与严重疾病之间存在着潜在关联，而亚临床镁缺乏或许正是导致早期死亡及慢性疾病发生的主要诱因。

相较于软水地区，硬水地区（即水中镁含量丰富的区域）因ALD而住院的比例相对较低。这一现象或许可以通过镁缺乏导致血清转氨酶水平上升及肝损伤加剧来解释。作为相应的生物标志物， K18M65与凋亡反应标志物K18M30的比率，与近期过量饮酒呈正相关，并且与镁水平之间亦存在关联。

因此，镁缺乏可能预示着ALD病情的恶化。值得注意的是，镁缺乏或许能加速酒精导致的肝损伤进程，然而关于其他微量元素在此过程中的影响，目前尚欠缺确凿证据。

戒酒过程中同样会出现镁稳态失衡。具体来说，酒精戒断期间，个体往往出现血浆镁水平下降和游离脂肪酸增多的现象。令人意外的是，戒酒还可能诱发呼吸性碱中毒。这种急剧的内环境紊乱可能会导致游离脂肪酸进一步增加、镁缺乏以及碱中毒的发生，诱发一系列临床急症。

低镁血症无疑是酒精戒断导致心律失常的一个重要原因。在镁缺乏的状态下，硫胺素的活性会受到损害，这不仅提高了Wernicke-Korsakoff综合征的患病率，还加剧了酒精对神经元的损伤。对于存在心血管疾病高风险的酗酒者而言，输注镁、葡萄糖和钾是纠正低镁血症的有效手段。这些输液措施不仅加速了患者的康复进程，还有效缓解了低镁血症给身体带来的副作用。

在一项长达8年的随访研究中，镁疗法被确认为是一种有助于恢复参与者AST水平的潜在替代方案。研究发现，监测血镁水平能够预测包括特定肝脏疾病的不同疾患全因死亡率。