当DI-ALH遇上AIH，如何精准鉴别与治疗？看这里！

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主编寄语

闫惠平教授

蛇年新春寄语

在2025蛇年新春即将到来之际，我谨代表首都医科大学附属北京佑安医院和肝胆相照平台的自身免疫肝病专栏编辑团队向全国从事肝胆疾病诊治的医务工作者、向关注肝胆相照平台的各位朋友们致以新春祝福和诚挚的谢意！

时光荏苒，2024年不经意间消失。在肝胆相照平台和各位专家朋友们的支持下，自身免疫肝病专栏自2021年1月上线至2024年12月已经举办了整整50期。

四年来，我们立足于临床，聚焦疑难、少见病例，解析重叠或复杂病症的诊断、鉴别诊断和治疗；以专业学术为导向，解析领域内热点难点，介绍国内外新标准、新药物、新疗法及基础研究的进展，以期为学科同仁们提供更多信息和帮助。

在50期的栏目中，我们发布了文章50篇，总阅读量达到141107次；进行直播8次，观看总人次超过5.2万人次。虽然自身免疫肝病是肝病大家庭中的一个小众群体，但以上数字也让我们感到欣慰，表明我们专栏编辑团队几年来为自身免疫肝病诊疗水平的提高做了些许积极贡献，同时也由衷地感谢线上朋友们的积极关注和支持！

正如习主席在新年贺词中指出：中国式现代化的新征程上，每一个人都是主角，每一份付出都弥足珍贵，每一束光芒都熠熠生辉。让我们满怀希望，新的一年继续埋头苦干，砥砺前行，线上线下共努力，把自身免疫肝病专栏办得更好！为“健康中国，肝胆相照”汇聚一份力量！

祝大家所愿皆所成，多喜乐、长安宁！新春快乐！

闫惠平

2025年1月

本期专栏内容要点

作者：刘燕敏

单位：首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心二科

“自身免疫性肝病”专栏由肝胆相照^®-肝胆病在线公共服务平台主办，佑安肝病感染病专科医疗联盟自身免疫肝病专业委员会闫惠平教授任总编辑，刘燕敏主任、徐斌主任任执行编辑，黄春洋博士、张海萍博士任秘书，撰稿或简评专家以北京佑安医院和佑安医疗联盟自免肝病专委会成员为主。

专栏聚焦自身免疫性肝病领域的国内外最新学术进展，旨在推广普及自身免疫性肝病的诊断治疗经验、介绍国内外学术研究进展，为肝病医生提供一个学术交流、临床借鉴与互相切磋的平台，提高相关疾病诊疗水平。

“自身免疫性肝病”专栏第五十一期，聚焦“药物诱导的自身免疫样肝炎与自身免疫性肝炎的诊断鉴别与治疗”进行相关介绍，以帮助临床医生拓宽知识面，提高临床思维能力。

药物性肝损伤(DILI)可以模仿几乎所有其他肝脏疾病，药物诱导的自身免疫样肝炎（Drug-Induced Autoimmune-Like Hepatitis, DI-ALH）和自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis, AIH）是两种临床特征相似但病因不同的肝脏疾病。AIH是一种原因不明的慢性肝病，其特征是肝脏炎症和肝细胞损伤，通常伴有血清自身抗体和高免疫球蛋白血症。DI-ALH是在使用某些药物后出现类似AIH的临床特征，如可检出自身抗体，免疫球蛋白升高等，但通常在停药后症状会有所缓解。

我们团队早在2010年已关注药物性肝损伤伴自身抗体阳性患者特点，回顾性分析已行肝组织活检51例药物性肝损伤伴自身抗体阳性患者临床特征,结果显示药物性肝损伤患者可检测出多种自身抗体，慢性药物性肝损害患者甚至可出现高滴度自身抗体，应注意与自身免疫性肝炎鉴别诊断，上述患者随访中部分高滴度自身抗体患者出现AIH特征。

两种疾病如何诊断、鉴别及治疗成为临床医生非常关注的问题，区分DI-ALH和AIH很重要，因为DI-ALH患者很少需要长期免疫抑制治疗，并且在停用相关药物后病情通常会自行消退，而AIH患者大多需要长期免疫抑制治疗。DI-ALH误诊为AIH 患者需长期免疫抑制治疗，承受了不必要的药物副作用和心理压力，反之AIH误诊为DI-ALH则可能延误对因治疗，导致疾病进展，甚至出现肝功衰竭。

本文将详细阐述这两种疾病的流行病学、临床特点、诊断、鉴别诊断及治疗方案。

一项荟萃分析显示，全球AIH的年发病率和流行率分别为每10万人1.37和17.4。前瞻性研究报告在261例AIH患者中，有24例（9.2%）被回顾性诊断为DI-ALH病例。在DILI队列中，3%-8.8%可归类为DI-ALH病例。在西班牙登记DILI中，1.2%的患者有两次由不同药物引起的DILI发作，患者在第二次发作中更有可能出现自身免疫特征。

自身免疫性肝炎是一种原因不明的慢性肝病，其特征是肝脏炎症和肝细胞损伤，通常伴有血清自身抗体和高免疫球蛋白血症。AIH的确切病因尚不明确，但被认为与遗传易感性、环境因素和免疫调节失常有关。AIH的临床表现多样，从无症状到急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化甚至肝衰竭。血清学指标：ALT、AST 明显升高，GGT、ALP正常或轻度升高，高IgG血症，自身抗体阳性，肝组织学检查显示界面肝炎等，免疫抑制治疗有效。

根据自身抗体的不同将AIH分为1型和2型。1型AIH自身抗体包括：抗核抗体（ANA），抗平滑肌抗体（ASMA）阳性者， 抗可溶性肝抗原（抗SLA）阳性者；2型AIH自身抗体包括：抗肝肾微粒体抗体-1（抗LKM-1），抗肝细胞溶质抗原-1型（抗 LC-1）阳性者。国际通用的AIH诊断标准包括1999年更新的评分系统，2008年IAIHG 提出AIH 简化诊断评分系统。治疗上应用激素联合免疫抑制剂治疗，65%以上的AIH患者在停止免疫抑制治疗后出现复发。

药物性肝损伤指由化学药品、生物制品、中成药等按处方药或非处方药管理的药品以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品或其代谢产物乃至其辅料所致肝损伤。基于发病机制的 DILI 分型 ：DILI 分为固有型、特异质型和间接型。

药物性肝损伤诊断：1、确认存在肝损伤，急性肝损伤时肝脏生物化学指标需满足以下任意1条：（1）ALT ≥ 5×ULN ；（2）ALP ≥ 2×ULN（尤其是伴随 GGT 升高且排除骨骼疾病引起的 ALP  水平升高）（3）ALT ≥ 3×ULN 同时 TBil ≥ 2×ULN；2、其次排除其他肝病；3、再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度（RUCAM)。治疗原则为首先停用可疑导致肝损伤的药物。

药物诱导的自身免疫样肝炎是药物性肝损伤的一种特殊类型，指在使用某些药物后出现的类似AIH的临床表现，但其发病机制可能与药物引起的免疫介导反应有关。DI-ALH在EASL临床实践指南中被定义为“具有特发性AIH血清学和/或组织学标记的急性DILI”DI-ALH的临床表现与AIH相似，但通常在停用疑似造成肝损伤药物后症状会有所缓解。

DI-ALH的肝损害通常在药物暴露后3个月内出现临床表现，但也可能在更长的潜伏期后出现。女性多见，可致急性、亚急性和慢性肝损伤，少数可进展为 ALF。伴有实验室和/或组织学的自身免疫特征。糖皮质激素有效且停药后常无复发，大多数DI- ALH病例表现为急性肝细胞损伤模式，但在极少数情况下观察到胆汁淤积模式。停药后，绝大多数患者肝损伤可在6个月内自行消退，也可使用皮质类固醇。由于缺乏可靠的诊断性生物标志物和循证治疗范例，导致如何管理这类患者的指导意见比较有限。

到目前为止，还没有可靠的诊断指标来区分DI-ALH和AIH。需结合临床特征、实验室检查、病理、治疗效果及停药是否复发来综合判断，以下要点对鉴别有所启示。

（一）临床特点鉴别

1、与DI-ALH有关的药物

据文献报道，超过40种不同的药物与DI-ALH的发生有关。

（1）高度相关18种：硝基呋喃妥因、米诺环素、甲基多巴、肼苯哒嗪、英夫利昔单抗、-α和β干扰素、阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐地汀、瑞舒伐他汀、伊马替尼、马西替尼、阿达木单抗、双氯芬酸、甲强龙、阿拉伯茶、心叶青龙胆。

（2）可能相关4种：依那西普、依法利珠单抗、阿托伐醌/丙磺舒、姜黄粉。发病前患者如应用过上述药物，则DI-ALH可能性大。

2、临床特征

包括性别、起病方式、高敏反应、与用药时间关系、并发自身免疫性肝病、出现肝硬化几率。肝硬化的存在有利于AIH的诊断，并使DI-ALH的可能性降低，同时并发自身免疫性疾病更倾向AIH，具体见下表。

表1 DI-ALH与AIH临床特征鉴别

3、临床过程

AIH的临床病程是慢性波动性的。可以发生自发缓解，但炎症是否复发不可预测，即使是ALF的形式。AIH的慢性病程有助于区分AIH和DI-ALH。慢性病程和重度纤维化或肝硬化仍有利于AIH的诊断。高达20％-30%的AIH患者被诊断为肝硬化阶段。

（二）实验室特点鉴别

1、自身抗体

（1）对AIH诊断非特异自身抗体：ANA、SMA可以出现在药物性肝损伤、病毒性肝炎、酒精及非酒精性肝病、遗传代谢性肝病及其他免疫性疾病中（包括DI-ALH），但ANA和SMA同时阳性在AIH以外的肝病发生率<10%，这使AIH的诊断准确性从~58%提高到74%，既更倾向AIH。

（2）对AIH诊断相对特异：包括LKM-1、LC-1和PANCA。抗 LKM-1对成人AIH诊断的敏感度较低（1%），而在儿童 AIH患者中敏感度较高（13%~38%），抗 LKM-1也可在丙型肝炎患者中被检出，抗 LC-1 是10% 的2型AIH患者唯一可检测到的自身抗体，PANCA可在1型AIH中被检出，也可在PSC中被检出。

（3）对AIH诊断特异性较强：抗SLA对诊断AIH有很高的特异性（99%），可存在于7%-22%的1型AIH患者中，有报道在14%-20%的患者中是AIH的唯一标志物。检测到此抗体更倾向AIH诊断，即使肝组织未诊断AIH，治疗中注意随访。

2、HLA-（人类白细胞抗原）遗传易感基因：例如，HLA-DRB1*03：01和DRB1*04：01与AIH的风险相关，有条件检测相关指标也可作为AIH与DI-ALH的鉴别诊断指标。

3、免疫球蛋白：从AIH 诊断1999年更新的评分系统和2008年简易评分系统可看出：（1）持续高免疫球蛋白IgG；（2）持续高滴度非特异性自身抗体；（3）ALT、AST升高为主，GGT、ALP正常或轻度升高，更倾向AIH诊断；而ALT、AST，GGT、ALP均升高者，药物性肝损伤可能性更大。

（三）病理

疑似DI-ALH的患者应进行详细的评估，如果AIH仍然是一个竞争的病因，并且正在考虑免疫抑制治疗，则推荐肝活检作为诊断检查。 肝活检有助于确认AIH组织学和排除其他可能的诊断(如脂肪性肝炎)。

AIH的组织学特征为淋巴细胞和浆细胞浸润、界面肝炎、玫瑰花结形成和淋巴细胞穿入现象。DI-ALH与AIH的形态相似，包括门静脉间隙明显的淋巴浆细胞浸润和界面肝炎。肝实质也有炎症，可发生不同程度的融合性坏死(如静脉周围坏死或腺泡坏死)。损伤的范围是可变的，浆细胞仅在三分之二的活检中增加，而急性或慢性肝炎损伤模式都可能发生。DI-ALH与AIH肝组织学鉴别的研究数量有限。

除了晚期纤维化(即肝硬化)(仅在AIH中观察到，而在DI-ALH中没有)，可能有助于区分之外，DI-ALH相关的肝损伤在临床和组织学上与AIH的肝损伤难以区分，需要临床与有经验的病理专家密切沟通来确诊。

AIH的治疗目标是诱导和维持缓解，减少肝损伤并防止肝硬化。治疗通常包括糖皮质类固醇（如泼尼松龙）和免疫抑制剂（如硫唑嘌呤或麦考酚酸酯）的联合使用。

DI-ALH和AIH是两种不同的肝病，它们的治疗策略有共通之处，又有不同之处。正确的诊断对于指导治疗至关重要。在停用肝损伤药物后，如果肝损伤不改善或持续加重，可能触发DI-ALH或药触发经典AIH。这些情况需要通过自身抗体、免疫球蛋白G和病理学检查来评估。

关于DI-ALH治疗的信息很少，主要来自回顾性研究。治疗决策通常基于从病例报告或专家意见中获得的经验。在任何DILI疑似病例的管理方面，最重要的第一步是停止使用相关药物，延迟停用疑似药物可能会影响损伤的严重程度和对治疗的反应性。已发表的DI-ALH病例报告了停药后自发恢复的高发生率。

尽管停用相关药物，缓解可能不会立即出现，也有少数可能发生持续甚至恶化的肝损伤。应评估肝损伤的类型，因为在持续性肝细胞性或混合型肝损伤的情况下可能需要类固醇治疗。如果停用相关药物后肝脏检查没有改善或恶化，在转氨酶持续异常或升高的情况下，可考虑短期使用糖皮质激素(1-2个月)，EASL指南给了治疗线路图。对于急性无重症倾向患者采用0.5-1mg/kg起始，有应答后逐渐减量直到停药，虽然糖皮质类固醇常用于治疗DI-ALH，但理想情况下，是否采用糖皮质类固醇治疗应个体化。

DI-ALH的恢复时间长于一般的DILI(8-10周 vs 5-7周，p <0.05)。有研究者发现DI- ALH患者对免疫抑制治疗的反应明显快于AIH患者(2个月 vs 16.8个月)。与AIH患者相比，DI-ALH患者在开始糖皮质类固醇治疗后1周内反应， 更快出现ALT下降 。对于重症患者可按重症AIH治疗，患者病情稳定后，建议肝组织活检进一步明确诊断，决定进一步治疗方案。二者治疗不同点，DI-ALH停用可疑药物±糖皮质激素，AIH应用糖皮质激素联合硫唑嘌呤;DI-ALH短期激素治疗，AIH则需3年以上。

患者治疗反应和停药后是否复发是DI-ALH与AIH鉴别的重要指标，如停药后复发更支持AIH诊断。

表2 DI-ALH与AIH临床特征鉴别

总之，DI-ALH与AIH鉴别非常重要，但两者较难区分，目前尚无特异性指标能明确区分，需结合临床特征、实验室检查、病理、治疗效果及停药是否复发来综合判断。若患者发病前应用与DI-ALH有关的药物、疾病反复发作、发病时已进入肝硬化、合并其他自身免疫性疾病、检测到对AIH诊断特异性较高的自身抗体、持续高滴度自身抗体、持续IgG升高及停激素后病情反复等特点，更支持AIH诊断的可能性。

END

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