"遗传代谢性肝病月报”第61期 | 罕见病例揭秘：免疫缺陷背后隐藏的肝病谜团！

高IgM（Hyper IgM, HIGM）综合征是一组罕见的原发免疫缺陷病，由于基因突变导致免疫球蛋白类别转换重组缺陷，伴或不伴体细胞高频突变，最终导致血清IgA、IgG及IgE明显降低伴血清IgM升高或正常，主要临床表现为反复感染、自身免疫性疾病、中性粒细胞减少、淋巴组织增生和肿瘤^[1]。

目前除了CD40L/CD40信号缺陷外，免疫球蛋白类别转换重组缺陷(CSR)、体细胞高频突变(SHM)、NF-κB通路分子缺陷和DNA修复机制异常也可导致HIGM综合征表型。HIGM综合征根据不同致病基因可分为6种亚型：HIGM1为CD40配体（CD40 Ligand, CD40L）编码基因CD40LG突变，HIGM2为活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶（AID）编码基因AICDA突变，HIGM3为CD40编码基因CD40突变，HIGM4编码基因目前未知，HIGM5为尿嘧啶DNA糖基化酶（UNG）编码基因UNG突变，HIGM6为NF-κB必需调节因子（NEMO）编码基因IKBKG突变，此外，另有新发现的PMS2基因缺陷和DNA修复异常相关的HIGM（图1）。其中，CD40LG突变引起的X连锁高IgM综合征是最常见的HIGM，约占所有病例的70%^[2]。

图1. HIGM不同亚型的遗传方式与临床特征

经典的HIGM综合征分为两大类:一类是CD40L/CD40信号转导障碍导致的联合免疫缺陷，包括CD40L缺陷(HIGM1)和CD40缺陷(HIGM3)；另一类是B细胞内在缺陷导致的单纯体液免疫缺陷，包括AID缺陷(HIGM2)和UNG缺陷(HIGM5)。CD40L/CD40是一对重要的共刺激分子，其相互作用产生的第二信号是B细胞进行免疫应答及淋巴结生发中心形成的重要条件；此外，CD40L/CD40可诱导抗原提呈细胞表达更多的主要组织相容性复合体及共刺激分子，提供T细胞活化的第二信号，并调节细胞免疫应答（图2）。因此CD40L或CD40缺陷在临床上可导致联合免疫缺陷表现^[3]。

图2. HIGM综合征涉及的基因突变和信号通路^[5]

HIGM综合征联合免疫缺陷患者起病早、病情严重且表现复杂，平均存活寿命短。主要临床表现为中性粒细胞减少、反复细菌感染、恶性肿瘤和自身免疫性疾病等^[4]。HIGM综合征患者容易反复出现上下呼吸道感染、鼻窦感染、中耳炎、胃肠道感染等。大部分CD40L缺陷患者在2岁以内反复感染卡氏肺孢子菌、小隐孢子菌、弓形体等^[6]。HIGM综合征可累及肝脏表现为硬化性胆管炎，这可能与隐孢子菌感染和慢性腹泻有关，通常会导致肝硬化、肝功能衰竭，同时胆管癌发生风险增加^[1]。

HIGM综合征应综合免疫球蛋白水平、淋巴细胞亚群、活化CD4+T细胞和B细胞上CD40和CD40L标志物的检测、家族史和基因测序结果进行诊断。所有HIGM综合征患者均应接受免疫球蛋白替代治疗，中性粒细胞减少者接受粒细胞集落刺激因子治疗。感染是HIGM综合征的主要并发症，需要接受常规抗感染治疗。CD40L/CD40缺陷患者机会性感染易感性增加，可口服甲氧苄啶-磺胺甲恶唑预防性卡氏肺孢子菌治疗。造血干细胞移植是目前根治HIGM综合征的唯一方法，而硬化性胆管炎和隐孢子菌感染会降低造血干细胞移植成功率，应定期监测肝功能，硬化性胆管炎导致肝硬化及肝功能衰竭患者接受肝移植联合造血干细胞移植治疗可能改善临床结局^[7]。

本期月报导报一例CD40LG突变导致高IgM综合征1型（HIGM1）患者，该病例表现为联合免疫缺陷，自幼反复肺部感染（包括卡氏肺孢子菌感染及马尔尼菲蓝状菌等机会性感染）、有生长激素缺乏及四肢发育畸形，反复肝功能异常但是自免肝抗体阴性，考虑患者自身抗体产生的缺陷，容易合并自身抗体假阴性的自身免疫性肝病可能，因此给予肝穿刺病理检查，发现有明显界面炎的情况，提示可能同时合并有自身免疫性肝病，其也是先天性免疫缺陷的临床表现之一。因此在临床遇到有类似免疫缺陷合并肝功能损伤的患者 ，需考虑HIGM综合征可能。

赵卫峰

• 赵卫峰 主任医师，博士生导师

• 苏州大学附属第一医院感染科主任

• 江苏省医学会肝病学分会主任委员

• 中国医师协会感染科医师分会委员

• 中国中西医结合学会传染病专委会委员

• 中国医师协会肝癌内科专委会委员

一例HIMG综合征患者

基本信息：

患者男性，19岁，因“发热伴咳嗽咳痰1月余”就诊。

现病史：

患者2024年9月无明显诱因下出现咳嗽咳痰伴发热，体温最高39.3℃，伴有咳嗽，少许白色黏痰，无畏寒寒战，无胸闷气喘，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，无精神行为异常等。10-14至外院就诊，血常规+超敏C反应蛋白(hs-CRP)：白细胞计数(WBC)2.79×10⁹/L，中性粒细胞数(NE)1.62×10⁹/L，淋巴细胞数(LE)0.65×10⁹/L，血红蛋白(HBG)131g/L，血小板（PLT）267×10⁹/L，超敏C反应蛋白(hs-CRP)89.19mg/L；肝功能：丙氨酸氨基转移酶(ALT)16U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)23U/L，碱性磷酸酶(ALP)523U/L，γ-谷氨酰氨基转移酶(γ-GGT)524U/L，总胆红素(TBIL)9.3μmol/L；胸部CT提示：双肺少许支扩伴感染，纵隔多发肿大淋巴结，心包积液，右侧胸腔积液；肝内外胆管扩张，肝内钙化灶，脾大，后腹膜多发肿大淋巴结影。予哌拉西林他唑巴坦+左氧氟沙星抗感染后患者一般情况稍好转，10月19日再次出现发热，10月21日予调整抗生素为比阿培南+磺胺甲噁唑(SMZ)联合抗感染治疗。患者仍反复发热，为进一步诊治至我科就诊，拟＂肺部感染合并肝功能不全＂收住入院。病程中患者神志清，精神可，食纳稍差，睡眠可，大小便正常，体重无明显改变。

既往史：患者自诉自幼体质较弱，常出现上呼吸道感染伴有口腔溃疡及口炎。婴幼儿时期腹泻频繁。2023年2次因肺炎住院2次(具体不详)，2024年1月因肺炎行气管镜灌洗液高通量测序（NGS）及灌洗液培养，先后检出缓症链球菌，耶氏肺孢子菌，热带链珠菌。否认高血压，糖尿病、肾病等慢性病，否认乙肝、结核等传染病病史，否认手术外伤史、外出旅居史，既往有阿奇霉素过敏史。

个人史：生于苏州，久居原籍。否认疫区、疫水接触史。否认毒物、放射性物质接触史。否认烟酒嗜好。

家族史：父母体健，非近亲结婚，独生子女，否认家族遗传性病史及类似病史。

入院查体：T：37.1℃；P：71次/分；R：15次/分；BP ：115/74mmHg。神志清楚，精神可，全身皮肤无黄染，无瘀斑瘀点，口周可见疱疹及溃疡，部分已结痂（图3），口唇无紫绀，咽稍红，伸舌居中，扁桃体无肿大，颈软，无抵抗，双颈部淋巴结可扪及肿大，气管居中，甲状腺无肿大，颈静脉无怒张，肝颈静脉回流征阴性，未见蜘蛛痣。胸廓无畸形，两肺呼吸运动对称，两肺叩诊清音，呼吸音粗，双下肺闻及少许干湿啰音，未闻及胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛反跳痛，腹部未触及明显包块，肝脾肋下未及，肝肾区无叩痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿，双足第四跖骨畸形（图4）。

图3. 患者口周疱疹及溃疡，部分已结痂

图4. 双足第四跖骨畸形

入院后完善检查：

一般化验：

• 血常规+CRP：WBC 3.53×10⁹/L，NE 2.03×10⁹/L，LE 0.80×10⁹/L，HGB 133/L，PLT 227×10⁹/L，CRP 55.82mg/L；

• 生化：ALT 9U/L，AST 25U/L，ALP 499U/L，γ-GGT 440U/L，TBIL 10μmol/L，白蛋白(ALB) 30.7g/L，总胆固醇(TC) 5.98mmol/L，甘油三酯(TG) 2.43mmol/L，乳酸脱氢酶(LDH) 279U/L；

• 凝血功能：凝血酶原时间(PT)12.2s，活化部分凝血活酶时间(APTT)31.3s，纤维蛋白原(Fbg)4.27g/L；

感染相关化验：

• 降钙素原（PCT）：0.44ng/ml；真菌(1-3)-β-d-葡聚糖+曲霉菌半乳甘露聚糖试验(G+GM试验)：G试验<37.5pg/ml，GM试验8.567；

• 新冠核酸+甲乙流核酸+肺炎支原体：阴性；输血常规：乙肝、梅毒、艾滋、丙肝阴性；EB病毒核酸定量检测(EBVDNA)：<100copies/ml；人巨细胞病毒核酸定量检测(CMVDNA)：<100copies/ml；隐球菌荚膜抗原：阴性；

• 血培养：阴性；痰培养：草绿色链球菌；血液NGS：马尔尼菲蓝状菌，序列数（324）。

（患者2024年1月肺泡灌洗过程中出现剧烈咳嗽，难以耐受，故强烈拒绝再次肺泡灌洗）

免疫相关化验：↓

• 体液免疫：免疫球蛋白G(IgG) 4.57g/L↓，免疫球蛋白A(IgA) 0.16g/L↓，免疫球蛋白M(IgM)8.13g/L↑，补体3(C3) 1.98g/L，补体4(C4) 0.28g/L，kappa-轻链(Kappa-LC) 844mg/dL；Lambda-轻链(Lambda-LC) 337mg/dL；

• 细胞免疫：NK细胞(CD3-CD16+CD56+) 4.32%，B淋巴细胞(CD3-CD19+) 3.48%，CD4+/CD8+ 1.64，细胞毒性T细胞(CD3+CD8+) 32.46%，辅助性T细胞(CD3+CD4+) 53.33%，T淋巴细胞(CD3+) 91.12%↑；

• 免疫固定电泳：阴性；

• 风湿基本组套均阴性。

• 肝病病因化验：

• 铜蓝蛋白：0.363g/L          

• 肝炎全套：阴性；

• 自免肝全套均阴性；

颈部淋巴结B超：双侧颈部淋巴结肿大，建议必要时穿刺活检；

PET-CT：1. 横纵隔上下多发肿大淋巴结，脾大，均伴糖代谢增高，全身骨髓弥漫性糖代谢增高，考虑淋巴瘤累及可能大，建议结合活检结果。2. 食管旁及肠系膜稍增大淋巴结，左侧腹股沟絮状影，糖代谢增高，双上肢骨髓糖代谢增高。3. 双肺小结节，右肺上叶钙化灶；双肺下叶纤维灶；心包积液；双侧上颌窦炎症，肝硬化可能；脊柱侧弯；盆腔积液。

初步诊断分析：

综合病史，患者青年男性，反复出现肺部感染，且反复出现非典型致病菌感染病史，体液免疫提示IgM升高，IgG，IgA降低，合并全身多发淋巴结肿大，肝功能异常，完善检查后可排除病毒性肝炎，自身免疫性肝病，肝核变豆状核变性等。因考虑是否存在先天性免疫功能异常，予完善基因检测，并进一步完善淋巴结穿刺活检及肝穿刺活检。

全外显子基因测序结果：受检者存在CD40LG基因一个半合子变异，关联疾病为免疫缺陷伴高IgM1型（HIGM1）（图5）。 

图5. 基因检测结果提示CD40LG突变

右侧颈部Ⅳ区淋巴结穿刺活检术：其分子病理检测报告示：Ig基因重排阴性，病理见淋巴组织增生及组织细胞增生，可见碎屑状坏死，结合免疫组化结果及B细胞Ig基因重排阴性，考虑为组织细胞坏死性淋巴结炎（图6）。

图6. a-c淋巴组织增生及组织细胞增生，可见碎屑状坏死

肝穿刺活检：结果可见慢性活动性肝炎，伴胆管缺失综合征，轻度淤胆，轻度炎症及纤维化，可见门静脉分支异常，结合病史，考虑先天性免疫缺陷相关性肝病叠加药物性肝损伤，伴随门脉肝窦血管病(PSVD)样改变（图7）。

图7.肝穿刺光镜下所见。图a,HE染色示汇管区炎症及界面炎（20X）；图b，HE染色示门静脉分支狭窄（15X）；图c，免疫组化示少数胆管细胞CK7+（16X）；图d，免疫组化示少许肝细胞CK7+（7.5X）；图e，免疫组化CD68示较多活化的Kupffer细胞（80X）；图f，Masson染色示汇管区纤维化，可见小叶不完全纤维隔，局灶窦周纤维化（10X）；图g，D-PAS染色示Kupffer细胞内蜡质样物，部分小胆管基底膜稍增厚(12X)。

最终诊断分析：

本例患者自幼反复肺部感染，且多次检出机会致病菌，入院时胸部CT已出现明显支气管扩张。CD40L缺陷患者淋巴系统多表现为淋巴组织和扁桃体组织缺乏，较少出现淋巴瘤，该表现与患者淋巴结穿刺结果（组织细胞坏死性淋巴结炎）较为一致。本例患者入院以来胆酶持续异常，肝穿刺活检提示肝炎伴胆管缺失，此类患者后期存在发展为硬化性胆管炎、肝硬化甚至胆管癌的风险。

综上，该患者最终诊断为高IgM综合征1型（HIGM1），马尔尼菲蓝状菌感染，组织细胞坏死性淋巴结炎，先天性免疫缺陷相关性肝病。

疾病转归：

患者入院后予头孢哌酮舒巴坦3g bid，静滴抗感染；熊去氧胆酸500mg bid降胆酶，血NGS结果回报后更换抗生素为静脉输注两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物+口服伊曲康唑，确诊HIGM1后加用丙种球蛋白治疗。患者及家属表示暂不考虑造血干细胞移植、CD40竞争性抗体使用及基因疗法等治疗，经抗感染及支持治疗后，患者体温正常，无明显咳嗽咳痰，复查G试验<37.5pg/ml，GM试验5.409, ALP 392U/L，γ-GGT 535U/L；予伊曲康唑胶囊，熊去氧胆酸片带药出院。嘱患者临床随访观察，定期评估复查。

《遗传代谢性肝病及病例解析》

《遗传代谢性肝病及病例解析》由首都医科大学附属北京佑安医院段钟平教授、复旦大学附属儿科医院王建设教授担任主编，联合多学科领域知名专家编纂而成。

本书不仅对国内外遗传代谢性肝病的最新理论知识进行了全面总结，同时亦结合我国珍贵的临床资料及诊治经验，详尽介绍了遗传代谢性肝病的临床特征和诊治要点，是广大临床医生学习和研究遗传代谢性肝病必不可少的经典读物。

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